晚期食管癌患者化疗前后检测CRP、VEGF、IL-6 的临床价值*

马 晓，陈国荣*，李君艳，杨慧林

（新乡医学院第三附属医院肿瘤内二科，新乡 453003）

食管癌是常见的上消化道恶性肿瘤之一,全球每年因食管癌死亡的人数约54.4 万人,我国属于食管癌高发地区,每年死亡人数约25.7 万人[1]。食管癌由于早期症状不典型,大部分患者确诊时已属晚期[2],失去手术机会。我国食管癌病理学类型95%以上为鳞癌,少数为腺癌[3]。虽然目前食管癌的治疗方法较多,但联合化疗仍是晚期食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的主要治疗方法之一[4]。研究[5]发现,炎症微环境可能与食管癌的发生、发展相关,而且可以促进肿瘤细胞的增殖与转移,C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是常见的炎症因子。本研究通过对晚期ESCC 患者化疗前后CRP、VEGF、IL-6 水平的变化进行分析,探讨其临床价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2017 年9 月-2020 年2 月就诊于新乡医学院第三附属医院肿瘤内科的Ⅳ期ESCC 患者58 例,其中男38 例,女20 例；年龄40～85 岁,中位年龄69 岁；均为初治患者；其中纵隔淋巴结转移26 例,肝转移25 例,肺转移23 例,腹腔淋巴结转移13 例,锁骨上淋巴结转移8 例,骨转移6 例,局部复发5 例。本研究已通过新乡医学院第三附属医院医学伦理委员会审核。纳入标准:（1）ESCC Ⅳ期患者,经影像学及食管镜活检病理确诊；（2）有影像学上可测量的肿瘤病灶,螺旋CT 扫描病灶直经≥1 cm；（3）卡氏（Karnofsky，KPS）评分≥60 分；（4）预计生存期≥3 个月；（5）临床资料完整者。排除标准:（1）严重心、肝、肺、肾功能不全者；（2）有自身免疫性疾病或急、慢性感染者；（3）临床资料不完整者。

1.2 治疗方法 应用长春瑞滨联合顺铂方案（简称NP 方案）化疗。长春瑞滨注射液25 mg/m2,加入0.9%氯化钠注射液100 mL 中,20 min 内快速静脉滴注,第1、8 天；顺铂注射液60 mg/m2,加入0.9%氯化钠注射液500 mL 中,避光静脉滴注2 h,第2 天,同时水化、利尿；每3 周重复。化疗前常规给予5 羟色胺3 受体阻断剂镇吐治疗,复查血常规≥2 次/周,每周期前后复查肝肾功能。

1.3 检测方法 所有研究对象均于第1 周期化疗前1 周内、第2 周期化疗结束后1 周清晨采集空腹静脉血4 mL,凝固后以常温、3 000 r/min 离心3 min后分离血清,分装于EP 管中,置于-80 ℃保存备用。CRP（美国贝克曼库尔特公司）采用贝克曼AU5800全自动生化分析仪进行检测；VEGF（郑州安图生物公司）采用Lumo 单机化学发光仪进行检测；IL-6（罗氏诊断产品有限公司）采用Cobas e801 分析仪进行检测。以上仪器操作及相关试剂使用均严格按照相关说明书进行。

1.4 评价指标

1.4.1 近期疗效评价 在化疗2 个周期结束后1周,患者行食管钡餐造影,颈部、胸部及上腹部CT检查,根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST 1.1）[6]评定临床疗效:完全缓解（complete remission，CR）,全部病灶消失；部分缓解（partial remission，PR）,病灶最大径之和缩小≥30%；疾病稳定（stable disease，SD）,肿瘤病灶最大径之和缩小＜30%,增大＜20%；疾病进展（progressive disease，PD）,出现新病灶或病灶最大径之和增大≥20%。客观缓解=CR+PR；疾病控制=CR+PR+SD。

1.4.2 不良反应 按WHO 制定的抗癌药物急性与亚急性毒副反应的表现及分度标准[7]进行观察判断,分为5 个级别:0 级（无）、Ⅰ级（轻度）、Ⅱ级（中度）、Ⅲ级（重度）和Ⅳ级（威胁患者生命）。

1.4.3 炎症因子 参考试剂盒说明书的正常参考值范围:CRP,＜3 mg/L；VEGF,0～160 pg/mL；IL-6,0～7 pg/mL。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。计量资料以描述,两组间比较采用t 检验,多组间比较采用方差分析,两两比较采用Bonferroni 法,P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效 化疗2 个周期后,58 例ESCC Ⅳ期患者中,CR 0 例,PR 23 例,SD 24 例,PD 11 例,客观缓解率为39.66%,疾病控制率为81.03%。

2.2 不良反应情况 2 个周期NP 方案化疗后患者未出现Ⅳ度毒副反应,发生Ⅲ度白细胞减少1例（1.72%）,其余均为Ⅰ～Ⅱ级毒副反应,其中Ⅰ度表现为:白细胞减少15 例（25.86%）,贫血9 例（15.52%）,血小板减少6 例（10.34%）,恶心呕吐18 例（31.03%）,腹泻2 例（3.45%）,转氨酶升高5 例（8.62%）,尿素氮异常4 例（6.90%）,神经毒性3 例（5.17%）,脱发7 例（12.07%）；Ⅱ度为:白细胞减少5 例（8.62%）,贫血1例（1.72%）,恶心呕吐3例（5.17%）,脱发2 例（3.45%）。

2.3 化疗前后CRP、VEGF、IL-6 水平变化与近期疗效的关系 PR 组、SD 组及PD 组患者化疗前CRP、VEGF、IL-6 的水平均高于正常参考值；CRP、VEGF在各疗效组之间差异均无统计学意义（均P＞0.05）；IL-6 在各疗效组之间差异有统计学意义（P＜0.05）,其中PD 组的IL-6 水平明显高于PR 组（表1）,提示化疗前IL-6 水平较高的患者近期疗效可能较差。

将各疗效组食管癌患者2 周期化疗前后的CRP、VEGF、IL-6 水平变化情况,分别进行独立样本t 检验,分析其与近期疗效的关系。PR 组患者化疗后的CRP、VEGF 和IL-6 水平较化疗前均明显降低（均P＜0.05）；SD 组患者化疗后的CRP、VEGF 和IL-6 水平较化疗前比较,差异均无统计学意义（均P＞0.05）；PD 组患者化疗后的CRP 水平较化疗前明显升高（P＜0.05）,而VEGF 和IL-6 水平与治疗前相比差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表1）。提示化疗后CRP、VEGF 和IL-6 水平明显下降的患者,近期疗效可能较好；化疗后CRP 水平明显升高的患者,近期疗效可能较差。

表1 3 组治疗前后CRP、VEGF、IL-6 水平与近期疗效的关系比较（）

表1 3 组治疗前后CRP、VEGF、IL-6 水平与近期疗效的关系比较（）

注:与PR 组比较,*P＜0.05。

3 讨 论

根据世界卫生组织国际癌症研究署发布的GLOBOCAN 2020 数据显示[8],食管癌是全球第八大常见的恶性肿瘤,也是肿瘤相关性死亡的第六大病因。而我国食管癌新发病例数和死亡病例数分别位居全部恶性肿瘤的第六位和第四位,世界人口年龄标化发病率和死亡率分别为11.28/10 万和8.36/10万,远高于全球水平,严重威胁我国居民健康和生命[9]。食管癌患者一般起病隐匿,早期临床症状不典型,一经确诊已发展至中晚期,失去最佳手术时机,导致患者的生活质量及生命健康受到严重威胁[10]。本研究通过检测晚期食管癌患者化疗前后CRP、VEGF、IL-6 水平,对比分析不同疗效患者化疗前后三者水平的变化,探讨该3 项指标对晚期ESCC 患者化疗后的疗效评估与预测的临床价值。

晚期食管癌患者应以化疗与放疗为主的方法进行姑息治疗,铂类抗癌药物为主的化疗方案具有较好的临床疗效。NP 方案与氟尿嘧啶联合顺铂方案对比,NP 方案的病理完全缓解率（47.4%和28.1%）、中位总生存期（52.8 个月和25.2 个月）、3 年内总生存率（64.3%和31.3%）均较高[11],但毒副作用无明显差异[12]。同时NP 方案的价格便宜。本研究应用NP 方案治疗58 例Ⅳ期ESCC 患者,2 个周期化疗后客观缓解率为39.65%,疾病控制率为81.03%,未出现Ⅳ度毒副反应,出现Ⅲ度白细胞减少1 例,其余均为Ⅰ～Ⅱ度毒副反应,提示NP 方案对晚期ESCC 患者有较好的疗效,且不良反应易耐受。

早在1863 年就发现炎症和恶性肿瘤之间存在关系[13],适当的炎性刺激可以提高机体对外界伤害的反应力,而在长期炎症刺激下所释放的各种炎症介质则会形成一种适合肿瘤生长的炎性微环境。CRP 是体内全身性炎症最广泛使用的标志物,且不受年龄或性别影响。CRP 在肝细胞中产生,受炎症相关细胞因子的调节,升高的CRP 已被证明与多种癌症患者生存率较低有关[14]。郭全全等[15]指出CRP 的表达水平对测定ESCC 具有较高的临床应用价值,有利于判断患者肿瘤分期状况,及时了解病情和淋巴结转移情况,其检测灵敏度较高,可作为疾病评估及判断预后的可靠指标。

肿瘤血管的形成及生长受血管生长因子的调控,其中VEGF 是目前所知作用较强、特异性较高的血管生长因子。VEGF 是一种内皮细胞有丝分裂原,不仅能诱导血管通透性,还可导致血浆蛋白外渗到血管外间隙,从而形成蛋白纤维基质[16],诱导内皮细胞增生,形成高度血管化的间质。研究[17]发现VEGF在食管癌患者血清中的水平高于健康对照组,且与恶性肿瘤的分期密切相关。目前关于食管癌患者化疗前后VEGF 水平变化的研究较少。

IL-6 是一种由T 细胞、B 细胞、单核细胞、成纤维细胞及血管内皮细胞等多细胞分泌,具有多种生物学效应的细胞因子。IL-6 能够调节免疫,刺激B细胞活化,加快巨噬细胞成熟,促进T 细胞向细胞毒性T 细胞转换,调节细胞生长发育,促进上皮细胞或成纤维细胞的增殖等[18]。研究[19]表明,ESCC 患者血清中IL-6 表达水平显著高于健康对照组,且随着肿瘤分期的增高,血清中IL-6 的表达水平明显升高,伴有淋巴结转移者、肿瘤的浸润深度越深者、TNW分期越高者,其血清中IL-6 的表达水平越高。本研究发现各疗效组ESCC 患者化疗前的CRP、VEGF、IL-6 水平均高于正常值。PD 组化疗前的IL-6 水平明显高于PR 组,提示化疗前IL-6 水平较高的患者,可能近期疗效较差。PR 组患者化疗后的CRP、VEGF、IL-6 水平较化疗前明显降低,差异有统计学意义；SD 组患者化疗后的CRP、VEGF、IL-6 水平与治疗前对比差异无统计学意义；PD 组化疗后的CRP水平较化疗前明显升高,差异有统计学意义。VEGF、IL-6 水平较化疗前对比升高,但差异无统计学意义。提示化疗后CRP、VEGF、IL-6 水平明显下降的患者近期疗效可能较好；化疗后CRP、水平明显升高的患者近期疗效可能较差；化疗后VEGF、IL-6 水平升高的患者可能未取得较好的疗效。

综上所述,NP 方案对晚期ESCC 患者有一定的疗效,且不良反应容易耐受；监测CRP、VEGF、IL-6对晚期ESCC 患者的疗效评估与预测有一定的临床价值。但本研究仍有一定的局限性,评价的是近期疗效,而远期疗效还需进一步随访观察,另外病例数偏少,在后续的研究中将进一步扩大样本量。