胰岛素发现100周年 糖尿病治疗的过去、现在与将来

糖尿病既是一种古老的疾病，又是一种年轻的疾病。说它古老，是因为有文献记载的糖尿病历史可追溯到2000多年以前；说它年轻，是因为对糖尿病的真正认识从近代才开始，这时，糖尿病像洪水猛兽一样向我们逼近，已经严重威胁着人类的健康与寿命。是胰岛素的发现，扭转了糖尿病患者确诊即死亡的命运。

过去：胰岛素的发现，终结了糖尿病无药可治的局面

1919年春天，一位名叫弗雷德里克·班廷的28岁年轻人以军医的身份退伍，在故乡加拿大安大略省开了一间诊所，为补贴家用，又在西安大略大学谋得一份教职。

1920年10月30日晚，他在备课时读到了明尼苏达大学教授摩西·巴伦的一篇论文。论文写道，在一些胰腺结石的案例中，由于石头完全阻塞了主胰管，所有负责分泌胰液的腺泡细胞都萎缩了，但是大多数胰岛细胞却完整存活了下来。反复阅读文章，班廷意识到，自己可能发现了一些极不寻常的东西，于是匆匆记下几行笔记：糖尿病、胰岛结扎、分离内分泌液、排泄糖尿。由于太兴奋，笔记上满是错别字。班廷之所以如此兴奋，是因为在当时，糖尿病还是一种绝症，跟肿瘤一样可怕，人们对它束手无策。有医生如此描述糖尿病患者的症状：“这是一种可怕的疾病……肉和骨头不停地融化，变成尿液排出……难以抑制的口渴、大量饮水和排尿、五脏六腑都被烤干了……患者受恶心、烦躁和干渴的折磨，会在短时间内死去。”

历史上首先将胰腺和糖尿病联系起来的人是德国医生约瑟夫·冯梅林和奥斯卡·闵科夫斯基。1889年，他们在实验中摘除了实验狗的胰腺，发现它出现了多尿、糖尿等糖尿病典型症状。他们猜测，人体胰腺当中应该具备某种可以降低血糖水平的物质；而糖尿病的病因，就是这种物质的消失。它究竟是什么？1901年，美国病理学家尤金·奥培在解剖中发现，在胰腺正常的消化细胞外，还有一部分细胞控制着血糖的降低。此前，德国病理学家保罗·朗格汉斯在显微镜下观察到这些“胰腺里的岛状细胞”。于是在1916年，这种神奇的降血糖物质有了一个名字：胰岛素。

但如何补充、获得胰岛素却成为一件棘手的事，人们无法通过吃胰腺的方式得到它，也无法在实验里提取，因为只要胰腺一被捣碎，它就会失去效力，即使幸运地得到胰腺液，注入患者体内后也只能引起脓肿和发热——很多年后，人们才知道，那都是因为胰岛素的特殊性状：作为一种蛋白质，它会被肠道消化酶分解，由于缺乏纯化技术，注射粗提液又会带来炎症反应。

如今，一种可能的方法浮现在班廷的脑海中。他的计划是这样的：通过结扎动物的胰管，让负责消化的胰腺细胞萎缩，再从存活的胰岛细胞中提取胰岛素。一周后，班廷找到了加拿大知名糖代谢实验室的负责人约翰·麦克劳德。在班廷的反复恳求下，1921年5月，约翰·麦克劳德在准备回苏格兰过暑假时，把自己实验室的钥匙留给了班廷，同时还有为狗做胰管结扎的技术、一名叫查尔斯·贝斯特的助手和10只用于实验的狗。

一切进展顺利。7月30日，班廷和贝斯特从结扎狗身上获得的提取液在一只编号为92的糖尿病牧羊犬身上起效了。9月，当所有的实验狗（包括他们自己新买的那些）都快用完时，麦克劳德返回了多伦多。尽管对两个年轻人的实验数据充满质疑，但他还是加入了项目组。之后，他们放弃了前期结扎实验狗的方式，开始从附近的屠宰场收集牛胰腺，用酸化酒精来制备粗提液。最后，正在多伦多大学进修、来自阿尔伯塔大学的生物化学家詹姆斯·科利普被邀请加入，负责粗提液的提纯工作，大大减轻了实验动物的炎症反应。1921年底，他们终于得到了可以用于人体的纯净胰岛素——一种“含有大量沉淀物的混浊浅棕色液体”。

1922年1月，一名叫莱昂纳多·汤普森的14岁糖尿病患者在多伦多总医院接受了第一支纯化胰岛素的注射，已经饿得奄奄一息的他坐了起来。经检测，他尿液中的糖和酮消失了。

1923年5月，班廷和麦克劳德获得了当年的诺贝尔生理学或医学奖，他们二人分别提出要和贝斯特与科利普分享荣誉。为了让更多人及时获得药物，班廷和伙伴们还以每人一美元的价格，将有关胰岛素及其制造方法的专利转让给了多伦多大学董事会，之后，多伦多大学与制药公司礼来达成非排他生产协议，到年底，礼来胰岛素的产量达到了每周10万单位。为了纪念班廷的贡献，世界卫生组织和国际糖尿病联盟在1991年将班廷的生日11月14日定为世界糖尿病日。

现在：防治并发症，糖尿病成为可控的慢性病

胰岛素问世后迅速用于临床治疗，此后的50年间，胰岛素药物一直来自于动物胰脏的提取。23500多个胰腺仅能纯化出1磅胰岛素，这逐渐难以满足日益增长的糖尿病患者的需要。

尽管动物来源的胰岛素药物能够拯救生命，但也存在胰岛素纯度和引发炎症反应的问题。1965年，我国科学家用单个氨基酸为原料，在世界上首次实现了全合成含51个氨基酸的人工结晶牛胰岛素，并证明了人工合成牛胰岛素与天然的完全等效，被世界所瞩目。1978年，美国基因泰克公司利用重组DNA技术生产出了世界首个重组人胰岛素，并实现商业化生产。此后，为了改善胰岛素的药物代谢动力学性质，通过蛋白质工程和制剂的辅料研究等方法，各大制药公司开发出了多种胰岛素产品，比如作用时间长达12～24小时的长效胰岛素，以及便捷、智能给药的胰岛素笔、胰岛素泵。

但是，科学家发现，胰岛素治疗糖尿病不是万能的！它只对胰岛素不能正常分泌的1型糖尿病很有效，而1型糖尿病只占糖尿病患者总数的约10%。他们进一步研究发现，其余90%的患者（2型糖尿病患者）能分泌胰岛素，但负责接收和释放葡萄糖的外周组织，如肌肉、脂肪和肝脏细胞却无法对胰岛素作出响应。葡萄糖是人体必需的营养物质，正常情况下人体会将所不需要的多余的糖转化成糖原分子储存在骨骼肌、肝脏里，或转化为脂肪贮存起来，需要时再释放出来。当这一套人体中自带的葡萄糖稳定系统出了故障就会引发糖尿病。因此，对抗糖尿病的关键就是降低血糖。

于是，各類对抗2型糖尿病的明星药物一代又一代先后登场，但目标都是降血糖。这些药物可分为两大类：一类是不直接刺激胰岛素分泌，但能改善胰岛素敏感性，如双胍类的二甲双胍（1957年，二甲双胍首次在临床上使用，但当时完全被胰岛素的光芒吞没了，直到在一项长达30年的糖尿病临床研究中被首次证实其在降低血糖的同时还具有心血管保护作用，又因其价格低廉，具有良好的成本-效益比，才散发出耀眼的光彩，成为治疗2型糖尿病的一线首选用药）、α-葡萄糖苷酶抑制剂类的阿卡波糖、噻唑烷二酮类的吡格列酮；另一类是能直接刺激胰岛素分泌，即胰岛素促分泌剂，如磺脲类的格列美脲、非磺脲类的瑞格列奈、胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物和二肽基肽酶IV（DDP-4）抑制剂等。

药物使糖尿病成为一种可以控制的慢性病。随着血糖的改善，糖尿病患者的症状明显减轻，口干、多尿症状减轻或消失，体重也可以恢复正常，各种急性并发症大大减少，患者的寿命比以往明显延长。但是医生们渐渐观察到，虽然患者寿命延长，但他们中发生失明、肾功能衰竭、周围神经病变、心脑血管疾病的人数大大增加，这才认识到糖尿病各种慢性并发症的危害，并提出——对自身生活方式的控制，或许比胰岛素等药物更值得依靠。

其实早在1986年，中日医院的潘孝仁教授团队就在黑龙江省大庆市发现了这一点。改革开放之初，在全国大多数地区还在使用粮票、肉票实行食品限量供应的年代，大庆的采油厂和钻井队的工人们已经能够得到大量的肉和油作为福利。石油“大会战”结束后，钻井实现机械化操作，工人们的体力劳动减少了，看黑白电视、吃糖吃饼干成了许多大庆人的生活常态。于是，潘孝仁团队选取大庆为试点，首先为11万大庆人做了口服糖耐量测试，筛选出早期糖尿病患者和糖尿病高危人群，继而对高危人群进行中等强度的生活方式干预，花费一年时间对每位受试者进行不少于10次的教育，并列出饮食、运动、饮食+运动和对照组组别，展开针对个体的精细调控。原计划8年的干预实验，到第六年就见了效果。以100人年发病率为标准，饮食干预组降低31%，運动干预组降低46%，饮食+运动干预组降低42%。之后是20年、30年继续随访，每一次随访的结果都令人振奋。他们发现，长达6年的中等强度生活方式干预，在20余年后观察到糖尿病发病率、心血管死亡率、全因死亡率均降低的全面获益。随后，美国、芬兰、印度和日本展开的同类型研究均表明，生活方式的干预能在各个国家和种族中有效地防治糖尿病及其并发症，可显著降低糖尿病前期向糖尿病进展的可能。

2008年美国食品药品监督管理局出台了评估新型降糖药物心血管安全性的行业指南，糖尿病的治疗正式开始由“单纯控糖”转向寻求“心血管获益”。随后，各国指南、专家共识均推荐，将强化生活方式干预作为2型糖尿病治疗的一线方案。

将来：多种技术手段，带来根治糖尿病的希望

那么，关于糖尿病的下一章是什么？无疑是从改善症状、预防并发症进步到逆转、根治糖尿病，而发展迅猛的生物技术产业或将使这一终极目标成为现实。让我们一起来看看这个领域正在酝酿着什么，以及它将如何改变糖尿病的治疗模式。

1.细胞疗法

尽管仍处于非常早期的发展阶段，但细胞疗法却是开发糖尿病治愈性疗法的希望之一。该方法的思路是取代被破坏的胰岛细胞，以恢复正常的胰岛素分泌功能，从而治愈疾病。

目前，临床推进最快的替代方案之一来自美国的糖尿病研究所（DRI），该机构正在开发一种生物工程化的微型器官，其中产生胰岛素的细胞被封装在保护性屏障内。两年前，DRI宣布，正在进行的I/II期试验中接受治疗的第一位1型糖尿病患者已不再需要胰岛素治疗。

2020年，在我国国家干细胞研究中心公开的一项临床试验中，对10例2型糖尿病患者输注间充质干细胞，每隔1个月输注1次，连续3次，发现日胰岛素总量从63.7U减少为34.7U，且在整个治疗过程中均没有发生不良反应。截止到目前，在世界范围内间充质干细胞治疗糖尿病的临床公开案例已经有了数千例，这些公开的案例显示，接受这一疗法的患者有人可以3年不再需要依赖胰岛素，并且这种疗法在临床上没有明显的不良反应。这表明，干细胞移植已成为干预2型糖尿病的安全有效方式。

2.调节免疫系统

在1型糖尿病患者中，胰岛素生成细胞被逐渐破坏，直到完全摧毁，最终患者完全依赖于胰岛素注射。在疾病的早期阶段阻止病情进展，有可能保留这些细胞并为早期确诊的患者提供治疗。这是法国生物技术公司Imcyse的目标，在过去6个月内，该公司对确诊1型糖尿病并仍然保留有一些胰岛素分泌细胞的患者开展了免疫治疗，旨在调动人体免疫系统破坏正在攻击产胰岛素细胞的特异性免疫细胞。该项研究的结果预计将在今年晚些时候获得，届时将揭示这种免疫疗法是否有可能治愈1型糖尿病。

此外，法国NeoVacs公司开发的一种1型糖尿病疫苗也即将进入人体临床，该疫苗专注于降低一种炎性蛋白的水平，该蛋白被认为参与了包括1型糖尿病在内的多种自身免疫性疾病。如果该疫苗成功，将使胰岛素治疗不再必要，大大降低治疗成本。

3.人工胰腺

即一个完全自动化的系统，它可以测量血糖水平并将适量的胰岛素注入血液中，就像健康的胰腺功能一样。

2021年8月，剑桥大学与伯尔尼大学医院联合组织的首个面向该群体的“人工胰腺” 临床实验结果公布。研究显示，在26名需肾透析的2型糖尿病患者中，佩戴“人工胰腺”的13人平均每天有53%的时间血糖处于正常水平，而自我管理的13人则仅有38%的时间血糖正常，前者平均血糖水平也比后者低10%。这标志着全球首个2型糖尿病人工胰腺临床实验取得成功！

【编后】除了上述研究与试验，其他一些新药物研发、血糖监测方式的改革、微生物疗法研究也在如火如荼地进行。可以说，仅仅寄望于一剂神药救命的时代已经过去了。当然，在糖尿病预防和治疗这个方向上，仍有很长的路要走，至于何时能走到终点，我们无法预见；能预见的是，糖尿病的预防和治疗方式会越来越多，越来越好，并将使全球数亿患者、几十亿风险人群获益！