桂枝汤类方治疗心系疾病的Meta分析

陈淼，史筱笑，安冬青

1.新疆医科大学附属中医医院，新疆 乌鲁木齐 830099； 2.新疆医科大学，新疆 乌鲁木齐 830054； 3.新疆名医名方与特色方剂学实验室，新疆 乌鲁木齐 830011

《难经·十四难》云：“损其心者，调其荣卫……心主血脉，心损者，宜调其营卫，使血脉有所资也。”心系疾病基本病机为营卫失和，为虚实夹杂之证，多因虚致实，虚为心阴、心阳、心气亏虚，实为气滞、血瘀、痰阻，因此，可通过补阳滋阴、行气活血、祛痰化瘀等方法调和营卫，使气血阴阳处于平衡状态。桂枝汤为调和营卫代表方。目前已有相关研究对桂枝汤类方治疗心系疾病进行Meta分析[1-2]，但由于治疗方法分散，桂枝汤类方的种类繁多，临床疗效不一，各个研究质量存在一定差异。笔者认为，可将桂枝汤类方看作一个总体，将心系疾病看作一个整体，总结以上Meta分析的不足和经验，进一步对桂枝汤类方治疗心系疾病的临床疗效和不良反应进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 检索策略运用计算机检索中国知网、万方数据库、中国科技期刊全文数据库、维普数据、中医学术网、Pubmed、Cochrane 图书馆、Web of Science数据库中相关文献。文献发表时间为2000年1月至2020年12月。以“心系疾病、冠心病、心肌梗死、胸痹、急性冠脉综合征、冠脉介入、心悸、心律失常、室性早搏、房颤、房性早搏、心力衰竭、睡眠障碍、不寐、桂枝汤、黄芪桂枝五物汤、柴胡桂枝龙骨牡蛎汤、桂枝甘草龙骨牡蛎汤、瓜蒌薤白桂枝汤、桂枝薤白汤、桂枝茯苓丸、枳实薤白桂枝汤、 Guizhi Decoction、Chaihu Guizhi Longgu Muli Decoction、Guizhi Plus Longgu Muli Decoction、Guizhi-Gancao-Longgu-Muli Decoction、Fuling Guizhi Baizhu Decoction、Guizhi Fuling Decoction、heart diseases、arrhythmia、coronary heart disease、heart failure、palpitation、insomnia”等为检索词，检索方式以主题检索、全文检索、关键词检索为主，将以上检索词进行逻辑组合后检索出文献，并在引文中筛查相关文献。

1.2 文献纳入标准①临床随机对照研究；②疾病诊断标准符合《中医内科学》“胸痹、心悸、不寐、心力衰竭”诊断标准；③治疗组为单纯桂枝汤类方，对照组为单纯中药或西药治疗；④文献来源于医学类学术期刊。

1.3 文献排除标准①研究类型为非临床随机对照研究，如病案报道、综述、动物实验和非临床对照试验等；②治疗组为桂枝汤类方方结合西药、针灸等非单纯中药疗法；③研究内容中无相关结局指标。

1.4 结局指标①临床疗效评价；②心电图ST-T疗效评价；③24小时动态心电图室性早搏数量；④中医证候积分；⑤焦虑量表评分(self-rating anxiety scale，SAS)、抑郁量表评分(self-rating depression scale，SDS)；⑥匹兹堡睡眠质量指数量表评分(pittsburgh sleep quality index，PSQI)；⑦不良反应。

1.5 文献质量评价纳入的文献研究类型均为临床随机对照试验，需要课题组中三名不同成员按照Cochrane质量评价项目表的7项条目，分别对所有纳入的文献进行客观质量评价。评价的7项条目包括：是否为随机序列产生(选择偏倚)、是否实施分配隐藏(选择偏倚)、是否对患者及研究人员采用盲法(实施偏倚)、是否对结果评估人员采用盲法(测量偏倚)，是否存在结果的不完整性(随访偏倚)，是否存在选择性报告(报告偏倚)，其他可能产生偏倚的来源(其他偏倚)，若出现观点不同，则请教相关专家后决定。每一项的风险评估均包含3个选项：“不明确风险”“高风险”“低风险”。按照标准将文献质量划分成A、B、C等级，A级：4项条目评价为低风险，表明纳入文献低度偏倚，文献质量较高；B级：至少1项条目评价为低风险，表明纳入文献有发生偏倚可能，文献质量相对一般；C级：无条目符合低风险标准，表明纳入文献发生偏倚可能性大，文献质量低。

1.6 数据提取整个检索过程由两位课题研究人员各自单独完成，检索完成后，依据心系疾病的纳入及排除标准对文献进行筛选，剔除不同文献数据库中的相同文献。意见不同时请教专业人员讨论后决定。最后对纳入文献进行相关数据的提取。通过医学文献王对检索到的文献进行管理，提取有效数据，录入EXCEL表格中，有效数据包括：①纳入文献的基本信息：作者姓名和发表年份；②患者信息：患者样本量大小、脱落样本量及其原因、基础疾病名称；③干预措施：方药名称和用药疗程；④对照措施：治疗方法、用法与疗程；⑤主要结局指标：本项研究中的临床有效率为治愈率+显效率+有效率；⑥次要结局指标：心电图ST-T疗效评价、24小时动态心电图室性早搏数量、中医证候积分、SAS、SDS、PSQI、不良反应。

1.7 统计学方法本项研究所纳入的数据均通过Cochrane公司的RevMan 5.4程序进行Meta分析。首先对纳入的文献研究采用异质性检验，即χ2检验，若P>0.05及I2<50%，提示纳入的各项研究之间无异质性，选择固定效应模型进行Meta分析。若P<0.05及I2>50%，提示纳入的各项研究存在异质性，找出异质性原因，若无方法学上异质性，可选用随机效应模型进行分析。本项研究主要采用二分类变量，选择比值比(odds ratio，OR)选项，效应量用95%置信区间(CI)表示，P< 0.05说明差异有统计学意义。若纳入的研究中，结局指标之间有临床异质性，可以选取亚组分析。若有必要，可以通过敏感性分析检测所得结局指标的稳定性，用 “漏斗图”表示发表性偏倚。

2 结果

2.1 检索结果依据检索策略，本项研究初次检索到2 561篇桂枝汤类方治疗心系疾病相关文献，2 560篇从中国知网、万方等中文数据库中检索得到，1篇从Pubmed数据库中检索得到。经过阅读摘要、排除动物实验、个案报道和不同数据库出现的重复文献等方法，初步纳入106篇相关文献。仔细阅读全文，因研究方法或结局指标不符合要求又剔除了54篇文献，最终纳入52篇[3-54]相关文献纳入文献。

2.2 纳入文献情况经过剔除不符合要求文献后，最终纳入的52篇文献发表年份为2000年至2020年，从图1可见，相关研究在2018年达到顶峰。

图1 纳入文献发表情况

2.3 文献质量评价逐一对纳入的52篇临床随机对照研究用Cochrane质量评价项目表进行评价后，我们发现有2篇[8，49]可以被评为A等级，其余均为B等级。纳入文献均采用了随机的方法，有22篇[8，11，17，23，25，28-29，31，34-35，37-39，41，45-46，48，51-54]描述了具体的随机方法，其中采用随机数字表法的文献有18篇[11，17-18，23，25，28-29，31，34-35，37，39，41，45，48，52-54]，仅提出“随机”二字但未具体描述随机方法的文献有30篇[3-7，11-12，12-16，18-19，21，22，24，26-27，30，32-33，36，40，42-44，47，49，50]。仅有2篇[8，49]文献提到盲法，其余均未提及是否使用盲法。纳入的文献中有3篇[19，35，41]存在病例脱落的情况，数据记录不完整，出现偏倚可能性较大，将其风险评价为“高风险”。纳入的文献中有10篇[7，11，14，18，21，26，34-35，39，47]结果中未报告预设的研究指标，将其报告偏倚评价为“高风险”。纳入52篇文献均未提及是否使用不透明容器给药等方式实施分配隐藏，均未提及其他可能出现的偏倚，因此评价为“不明确风险”，具体见图2、图3。

图2 文献质量评价

2.4 结局指标效果分析

2.4.1 临床疗效分析 有50篇文献报道了桂枝汤类方对比常规治疗心系疾病总体疗效情况，其中治疗组2 625例，对照组2 468例，以临床治疗有效率为结局指标，分析结果得出治疗组与对照组相比，无统计学意义(P= 0.59，I2=0%)，所以选择固定效应模型进一步分析。桂枝汤类方治疗心系疾病的临床有效率高于常规治疗，具有统计学意义(P<0.05)，OR=3.44，95%CI(2.92，4.06)，见图4。

图4 临床疗效分析

2.4.2 中医证候积分分析 对纳入的6篇文献进行中医证候积分分析，其中治疗组302例，对照组304例。经异质性检验结果，P=0.18，I2=34%，说明纳入文献的结果间存在中度异质性，但可以采用固定效应模型分析。纳入的研究合并后，结果显示，SMD=-1.03，95%CI(-1.20，-0.86)，Z检验：Z=11.81，P<0.000 01，见图5，说明治疗组与对照组证候积分具有统计学意义，桂枝汤类方更能有效缓解心系疾病的各种症状。

2.4.3 心电图ST-T缺血性改变改善情况分析 纳入的文献中，有6篇分析了桂枝汤类方对心电图 ST-T 缺血性改变的改善情况，其中治疗组345例，对照组288例。异质性检验结果，P=0.14，I2=40%，说明文献结果存在中度异质性，但可选用固定效应模型分析。结果显示，P<0.000 01，OR=2.47，95%CI(1.74，3.51)，见图6。说明桂枝汤类方较常规治疗更能改善心电图ST-T缺血性改变。

图6 心电图ST-T缺血性改变改善情况

2.4.4 24小时动态心电图频发型室性早搏数量分析 对纳入文献的其中8篇进行室性早搏数量分析，其中治疗组379例，对照组378例。经异质性检验结果，P=0.21，I2=27%，说明纳入文献的结果间存在异质性可能低，因此采用固定效应模型分析。由图7可知，纳入的研究合并后，结果显示，SMD=-0.20，95%CI(-0.35，-0.06)，Z检验：Z=2.78，P=0.005，说明桂枝汤类方较常规治疗更能降低患者24小时动态心电图频发型室性早搏的次数。

图7 动态心电图频发型室性早搏数量分析

2.4.5 心系疾病患者SAS与SDS分析 纳入的文献中有5篇分析了桂枝汤类方对比常规治疗后SAS评分和SDS评分改变情况，包含治疗组336例，对照组329例。

2.4.5.1 心系疾病患者SAS分析 异质性检验结果显示，P=0.13，I2=43%，表明纳入的5项研究结果之间存在中度异质性，可采用固定效应模型分析。由图8A可知，各项纳入研究合并后，结果显示，SMD=-6.12，95%CI(-6.97，-5.26)，Z检验：Z=14.06，P< 0.000 01，提示桂枝汤类方能有效改善患者的焦虑状态。

2.4.5.2 心系疾病患者SDS分析 异质性检验结果，P=0.35，I2=10%，表明纳入的5项研究之间存在低度异质性，选用固定效应模型进行分析。由图8B可知，纳入研究合并后结果显示，SMD=-6.06，95%CI(-6.93，-5.19)，Z检验：Z=13.70，P<0.000 01，说明桂枝汤类方能有效改善患者的抑郁状态。

图8 患者SAS评分和SDS评分森林图

2.4.6 不寐患者匹兹堡睡眠质量指数量表评分分析 分析纳入文献中的4篇不寐患者PSQI评分改变情况，其中治疗组310例，对照组306例，异质性检验结果显示，P=0.41，I2=0%，表明纳入的4项研究结果间不存在异质性，故采用固定效应模型分析。由图9可知，各项纳入研究合并后，结果显示，SMD=-1.18，95%CI(-1.35，-1.01)，Z检验：Z=13.46，P<0.000 01，提示桂枝汤类方能有效改善不寐患者的失眠症状。

图9 不寐患者PSQI评分森林图

2.4.7 不良反应发生率 有17篇相关研究报告了治疗组和对照组不良反应发生率指标，治疗组933例，对照组932例，治疗组不良反应发生45例，对照组不良反应发生179例。在对文献质量进行评价后发现，17篇纳入的文献结果间具有中等异质性(Chi2=28.74，df=16，P=0.03，I2=44%)，采用固定效应模型进一步分析后得出，OR=0.22，95%CI(0.15，0.30)，提示桂枝汤类方治疗心系疾病的临床不良反应发生率低于常规治疗，结果见图10。

图10 临床不良反应森林图

2.5 发表偏倚分析针对本文研究的主要指标(临床有效率)进行发表偏倚分析，见图11。横坐标表示比值比(治疗组：对照组)，纵坐标表示log(OR)。结果显示，本次纳入的52篇研究分布总体呈正态分布，集中度较高，仍有少量文献出现偏倚，但总体处于左右对称的形态，提示纳入文献存在发表偏倚可能性小，最终所得结论可信度较高。

图11 临床有效率偏倚分析

3 讨论

本研究对桂枝汤类方治疗心系疾病的临床疗效及其相关指标进行Meta分析，通过对临床有效率、中医证候积分、心电图缺血性改变、室性早搏次数、焦虑抑郁情况、睡眠质量、不良反应多角度、多方面进行分析，结果发现，桂枝汤类方治疗心系疾病的临床疗效良好，在改善中医证候积分、减轻心电图ST-T缺血性改变、减少室性早搏数量、改善心系疾病患者的焦虑抑郁情况、改善患者睡眠情况等方面优于常规治疗，无明显不良反应。

本次研究仍存在一定局限性。在检索过程中发现，关于桂枝汤类方治疗心系疾病的高质量临床研究数量不多，只有18篇文献采用了随机数字表法，大多数研究只提及“随机分组”，但没有解释随机分组的具体步骤，不能推断纳入研究的分组方法的正确与否。由于部分纳入研究的治疗组与对照组用药类型不同，无法使用信封或不透明容器给药，所有文献均未提及研究过程是否进行分配隐藏，这对结局指标会产生一定影响，对纳入文献的质量产生影响。此外，在归纳总结过程中发现，纳入的52篇文献中，只有2篇提及“盲法”，其余纳入文献均未提及。在研究中，采用单盲或双盲法可以有效减低研究人员及受试者主观因素对临床研究的干扰，并降低研究者与病人之间存在的潜在选择偏倚，进一步保证研究结果的客观性和真实性，未提及“盲法”的文章中，研究人员的主观因素未能有效清除，结局指标的可信度降低，最终的报告可能会发生一定的偏倚。同时，在所有纳入的文献研究中，均欠缺远期疗效的相关检测指标，这也会对得出结果的可靠性和可信度产生不利影响。虽然最终发表偏倚分析提示本项研究可信度较高，但因纳入研究的各项方法尚缺乏完善，发表偏倚依然存在，临床疗效被高估的可能仍然存在。本研究纳入文献相对较多，但均属于单中心研究，受试者均局限于一个医院，且样本量普遍较小，纳入文献地区广泛程度欠缺，不能规避地区、环境等因素对研究结果的影响，因此需要更多多中心、大样本量、多地区的高质量临床随机对照研究来充实此类Meta分析。针对这些问题，应该对今后的相关随机对照临床试验方案进行严格规范，遵守循证医学原则，建议多采用大样本量、多中心的随机双盲对照研究，进行更高级别的Meta分析。