老年男性骨质疏松症综合防治策略及指南解读

刘倩倩 李春霖 龚燕平 ▲

1.解放军总医院第二医学中心内分泌科，北京 100853；2.国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100853；3.解放军医学院，北京 100853

骨质疏松症是一种与年龄增长相关的慢性骨骼类疾病，以骨骼骨量减低、骨骼组织微结构严重损伤，导致骨质脆性增加、容易骨折为特征的一种全身性骨病[1-2]。2001年美国国立卫生院对骨质疏松症的定义有所改变，认为骨质疏松症主要是骨强度下降，骨折风险增加的骨骼系统疾病，骨强度包括骨密度和骨质量，对骨骼有机质和韧性的降低也有概括。随着全球人口老龄化的发展，尤其是我国老龄化进展的加剧，骨质疏松症已经成为严重威胁中老年人身体健康的疾病。但是以往认为骨质疏松症主要是女性的“专利”，男性骨质疏松症一直未得到应有的关注。基于以上情况，2018年中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会发布我国首个《中国老年骨质疏松诊疗指南》[3]，2020年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会颁布了我国首个《男性骨质疏松症诊疗指南》[1]。本文主要综合以上两篇指南，结合2020 AACE指南和国内外经典男性骨质疏松症研究，对男性骨质疏松症临床管理、提高患者的骨密度、预防骨质疏松骨折等方面进行阐述。

1 男性对骨质疏松症的认知亟待提升

我国流行病学调查结果显示，我国60岁以上的老年人口已超过2.1亿，约占总人口的15.5%，而50岁以上男性群体中的骨质疏松症总体患病率达22.5%，骨折发病率为13%，已高于前列腺癌发病率[4]。本课题组2013年对1488名50岁以上体检男性的骨密度研究结果显示，骨质疏松总检出率为10.08%，低骨量检出率为43.21%[5]。虽然不同调查、不同地区及不同年龄段的患病率有所不同，但男性骨质疏松症的总体患病人数非常高，且呈持续上升趋势。据此估算，我国老年男性骨质疏松症患者已经超过了之前统计的1400万，到2050年我国的骨质疏松症患者将达到2.12亿[4]。

骨质疏松症骨折，又称脆性骨折，是骨质疏松症最大的危害。男性骨质疏松症骨折导致的结果更为严重[6-8]。对上海6个社区14 075名志愿参与者（包括6313名男性）的调查显示，60岁以上男性腰椎骨折的患病率为17%，多位于椎体呈双椎体骨折，而女性多为单椎体骨折[9]。男性各部位的骨质疏松症骨折都会明显增加患者的致残率和死亡率[10]。预计到2050年由于骨质疏松症导致骨折所带来的医疗成本将会达到1.8万亿[4]。但目前我国老年男性的骨质疏松症知晓率及检测率并不乐观，调查显示20岁以上男性人群对骨质疏松症的认知率只有10.5%，50岁以上人群曾做过骨密度检查的只占3.2%，已经诊断为骨质疏松症的患者对此病的知晓率也只有7%[2]。对男性骨质疏松症的教育、认知都亟待提高。

2 男性骨密度的影响因素

人体不同部位的峰值骨量出现时间不同，髋部早于椎体，男性的这种差异小于女性[11]，且男性骨量丢失的速率呈持续较低状态，不同于女性绝经后的断崖式丢失，男性骨量丢失的加速主要发生在70～75岁之后。与女性骨量变化相比，男性主要表现为皮质骨孔隙率的增加和骨小梁厚度的减少[12]。筛选男性骨质疏松症的高危人群，首先要了解男性骨量的影响因素。①遗传因素：不同个体之间骨密度的变异，80%都可用遗传因素来解释。遗传因素决定峰值骨量的大小，但与骨质疏松症有关的风险基因型仍有待进一步研究。②性激素水平下降：影响男性骨代谢的性激素包括睾酮、双氢睾酮和雌二醇等[13]，随着年龄的增长，性激素水平的下降，其促进骨形成及抗骨吸收的作用减弱，导致骨质疏松风险增加。但目前研究表明雄激素对骨质疏松的影响弱于女性。③负荷与肌肉力量下降：阻力运动能够增加肌肉力量，减少老年人群跌倒；能够给骨骼带来力学刺激，促进骨形成；能够释放肌肉细胞因子调节成骨和破骨细胞；能够改善骨骼微结构和增加骨密度[14-15]。④各种继发性疾病、药物等影响因素。与以上影响因素有关的可控及不可控因素是男性骨质疏松的危险因素，应当及早识别，发现骨质疏松和骨折高危人群。

3 识别老年男性骨质疏松症的高危人群

男性骨质疏松症风险评估主要采用国际骨质疏松基金会骨质疏松风险一分钟测试题（IOF）和亚洲人骨质疏松自我评估工具（osteoporosis selfassessment tool for Asian，OSTA）。IOF和OSTA均来源于女性的研究结果，目前可以用于50～70岁男性的评估，而对于骨质疏松症高风险患者和70岁以上的老年男性可以直接进行骨密度测定[16]。除此之外，还有一些其他的女性骨质疏松症评估工具在男性人群中应用，比如骨质疏松风险评估工具（osteoporosis risk assessment instrument，ORAI）来源于加拿大多伦多＞45岁女性，骨质疏松简单计算风险评价工具（simple calculated osteoporosis risk estimation，SCORE）来源于非黄种人，骨质疏松危险指数（osteoporosis index of risk，OSIRIS）来源于1303名绝经后女性，骨质疏松预筛选风险评估（osteoporosis prescreening risk assessment，OPERA）来源于1522名50岁以上绝经后女性，美国骨质疏松基金会快速诊断法（national osteoporosis foundation，NOF）来源于美国女性。男性骨质疏松症风险评估（male osteoporosis risk estimation score，MORES）是少有的男性评估工具，来源于346名60岁以上男性。李浩月等[17]研究了不同骨质疏松风险评估工具在299例老年患者中的评估作用，结果显示OSTA的灵敏度最高，且仅有2个变量，使用最为简便，适合筛检大样本人群；OSIRIS灵敏度和特异度均较好，用于临床筛检更为准确；ORAI和NOF灵敏度较高，适合筛检阳性群；CORE和OPERA特异度较好，适合筛检阴性人群；NOF可用于筛检中老年男性骨质疏松。

评估脆性骨折的风险则采用骨折风险预测工具（FRAX），目前AACE指南定义对于10年髋部骨折风险≥5%，主要骨折风险≥30%的患者即为极高危患者[18-19]。FRAX可以筛选出具有脆性骨折风险的人群，为下一步处理提供依据。但是FRAX来源于白人女性的研究，并且没有考虑跌倒因素，评估中国老年男性骨质疏松症和脆性骨折的风险可能存在一定局限性。

4 骨质疏松症的诊断及鉴别诊断

骨质疏松症的诊断：一是基于脆性骨折的判定，二是基于骨密度的判定。DXA是目前诊断男性骨质疏松症的重要依据，并可用于预测骨折风险和评估抗骨质疏松症药物疗效[20]。定量CT（QCT）测量的是立体骨密度，比测量平面骨密度的DXA更加准确，QCT低于80 mg/cm3的人群，骨折风险明显升高。有些骨折患者DXA可能正常或者低骨量，但是QCT就显示单位体积骨量明显减少，为重度骨质疏松。本课题组对138例体检老年男性的研究显示，年龄是QCT值下降的主要影响因素[21]。中国的两个指南中都补充了骨质疏松其他的评估方式，包括X线平片、骨超声[22]、外周定量CT和骨小梁分数等，见表1。

表1 目前的骨质疏松检查方法

对于男性骨质疏松症的诊断，与女性不同，男性原发性骨质疏松症占30%～35%，而65%～70%的患者为继发性骨质疏松症。因此除一般检查外，应详细询问患者的生活方式及既往史，并且重视多种内分泌激素对男性骨骼代谢的影响，包括垂体性腺轴、垂体肾上腺轴、甲状腺轴的功能、骨转换指标检测等，必要时完善骨扫描、骨活检，结合具体情况完善肿瘤相关检查，如多发性骨髓瘤、前列腺癌等。此外，还应该进行胃肠道状态、胶原代谢及使用药物的检查，见表2。

表2 继发性骨质疏松症的病因[1]

5 老年男性骨质疏松症的治疗方案

对老年男性骨质疏松症干预主要包括三步：①调整生活方式；②补充钙和维生素D；③服用抗骨质疏松症药物。

5.1 调整生活方式

对骨质疏松症高风险的人群，需注意调整生活方式。规律作息和均衡膳食，摄入充足的钙。保证一定量的绿色蔬菜和水果的摄入[23]。同时应戒烟限酒，并避免长期摄入过量的咖啡及碳酸饮料。增加日晒时长及面积，促进体内维生素D的合成。规律运动，改善肌力[24]，提高机体灵活性及规避风险的反应性，降低跌倒风险。适量的抗阻力运动及负重运动能够促进骨矿化和骨形成，增加骨密度，达到预防和治疗骨质疏松的目的。建议每日活动＞30 min，但应避免突发性动作，谨防摔倒。

5.2 补充钙剂和维生素D

结合我国营养学会及居民膳食营养素参考摄入量建议，老年人群每日的钙摄入量应为1000～1200 mg，维生素D摄入量为800～1200 IU/d。每日膳食能提供大约400 mg元素钙，因此还应额外补充钙剂500～600 mg/d。一项针对健康人群的系统评价发现，一般健康老年人（＞60岁）在一定范围内摄入高剂量钙（2000～2500 mg/d）不增加脑血管疾病风险。对于需要补充维生素D者，不建议单次大剂量补充。本课题组对448例北京社区中老年人的调查显示，8%的中老年人存在维生素D不足，62%存在维生素D缺乏，30%存在维生素D严重缺乏，根据维生素缺乏情况进行分层维生素D补充（5000 U/周、10 000 U/周和15 000 U/周）可以取得更好的维生素D补充作用[25]。对于因肝肾疾病导致维生素D羟化受阻的骨质疏松症患者，建议首选具有活性的维生素D。但是对于老年男性骨质疏松症患者，单纯只通过补充钙剂和（或）维生素D并不能降低老年骨质疏松症患者的骨折风险，需要与抗骨质疏松症药物联合[26]。

5.3 抗骨质疏松症药物的使用

抗骨质疏松症药物治疗的适应证：①有脆性椎体或髋部骨折史。②主要承重部位的骨骼及桡骨远端1/3的DXA骨密度T值≤-2.5。③骨密度未达到骨质疏松症诊断标准，但FRAX工具计算未来10年髋部骨折概率≥3%或任何重要骨质发生脆性骨折概率≥20%[1，20]。④继发性骨质疏松症（表2）。

抗骨质疏松症药物可以根据其作用分为三类：促进骨形成药物、抑制骨吸收药物及其他类药物[20]。尽管美国食品药品监督管理局（FDA）批准了双膦酸盐、地舒单抗、特立帕肽、地舒单抗用于治疗男性骨质疏松症，但在我国，国家食品和药品监督管理局（SFDA）批准用于治疗男性抗骨质疏松症的药物只有阿仑膦酸钠和唑来膦酸，新发骨折伴疼痛患者可考虑短期使用降钙素。

5.3.1 双膦酸盐 双膦酸盐是目前临床上最常使用的抗骨质疏松药物，可起到抑制破骨细胞的作用，从而抑制骨吸收，改善骨质量，显著降低骨质疏松性骨折的风险。目前用于防治男性骨质疏松的双膦酸盐主要包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸。对于可以口服且依从性较好的患者，给予阿仑膦酸钠可以有效地改善腰椎、股骨颈和全髋骨密度，并降低椎体骨折发生风险；对于不能口服或依从性差的患者[27]，可以选择唑来膦酸静脉输注。一项纳入80例原发或继发骨质疏松症并有椎体骨折病史的研究显示，在接受阿仑膦酸钠10 mg/d治疗12个月后，患者的腰椎和股骨粗隆的骨密度明显改善[28]；HORIZON研究显示应用唑来膦酸钠治疗36个月后，治疗组全髋关节和股骨颈的骨密度显著增加[29]；Poole等[30]的研究显示唑来膦酸钠治疗可使治疗组的全髋关节骨密度在偏瘫侧保持稳定，在对侧增加1%，而对照组下降5.5%和2.7%。本课题组对140例老年低骨量男性进行了3年的随访，结果显示双膦酸盐，尤其是唑来膦酸钠可以明显增加低骨量人群的腰椎、全髋关节、股骨颈骨密度（骨密度增加百分率，阿仑膦酸钠：3.42%、0.86%、0.55%，唑来膦酸钠：5.97%、2.23%、2.17%），降低骨代谢指标 OC、P1NP和ß-CTX（阿仑膦酸钠：24.56%、21.86%、54.59%，唑来膦酸钠：33.12%、60.19%、54.55%）。对于男性骨质疏松症患者，唑来膦酸可能是增加腰椎骨密度的首选用药。

5.3.2 甲状旁腺激素类似物（PTHa） 甲状旁腺激素类似物特立帕肽是促进骨形成的典型药物，椎体或非椎体骨折高风险且骨吸收抑制剂疗效不佳、禁忌或不耐受的老年骨质疏松症患者可选用。一项骨折终点的临床试验（VERO临床试验）结果显示[31]，使用特立帕肽治疗严重骨质疏松症的患者24个月后，FRAX计算的脆性骨折风险降低了60%。既往研究认为对于男性骨质疏松症患者，使用甲状旁腺激素类似物（20 μg/d）后骨折率发生率最低[32-34]。

5.3.3 地舒单抗 地舒单抗可减少破骨细胞形成、抑制骨吸收，总体安全性较好。治疗前要注意纠正低钙血症，补充充足的钙剂和维生素D。地舒单抗2010年在欧洲和美国被批准用于治疗骨质疏松症，但一直到2020年9月才进入中国市场。FREEDOM研究显示，使用地舒单抗治疗3年，可以使新发椎体骨折降低68%，新发非椎体骨折降低20%，新发髋部骨折降低40%。

5.3.4 其他抗骨质疏松症药物 性腺功能减退症是男性继发性骨质疏松症的常见病因之一。有文献显示性激素结合球蛋白（SHBG）＞55 nmol/L、游离睾酮（CFT）＜7 ng/dl、生物有效性睾酮（BT）＜180 ng/dl是骨质疏松的高危因素。对于性腺功能减退症的年轻男性患者，睾酮替代治疗有助于刺激成骨细胞增殖和发育，促进骨量达到最大值[35]。有研究认为睾酮替代治疗对骨密度的改善效果与患者雄激素缺少的程度相关。但睾酮替代治疗在前列腺和心血管安全性上存疑，因而并不推荐常规使用。此外，生长激素缺乏患者会出现骨微结构、体积与骨密度的受损，给予生长激素替代后骨形成活动持续上升，第6个月到达顶点。有研究报道，生长激素替代后有提升骨密度的作用，可与双磷酸盐联用，改善骨密度的作用更佳[36]。

综上所述，对于老年男性骨质疏松症的认识和诊治水平亟待提高。了解男性骨质疏松的危险因素，构建理想的男性骨质疏松评估工具，尽早筛选出高危人群，建立防控体系对骨质疏松症的早期识别和临床管理尤为重要。男性骨质疏松症骨折引发的社会及经济问题严重，提高男性骨质疏松症的诊断与治疗水平刻不容缓。治疗包括生活方式调整，骨骼健康的基本保护补充剂以及使用抗骨质疏松症药物。