双氯芬酸钠缓释微丸的制备

邢建霞，付 渊

(1 内蒙古乌海市第十中学，内蒙古 乌海 016000;2 内蒙古化工职业学院，内蒙古 呼和浩特 010070)

双氯芬酸钠(又名双氯灭痛，简称DS)，是一种新型的非甾体抗炎镇痛药，其适应症为各种风湿、类风湿性关节炎、红斑狼疮、关节强直性脊椎炎、各种手术后引起的疼痛及各种原因引起的发热等。由于其对胃有刺激性，半衰期短，仅1.1 h～1.8 h，1日需给药3次，产生血药浓度的“峰谷现象”[1]，因此如何研制出能扬长避短、产生良好作用又易被病人接受的DS制剂已成为目前研究的热点。

本文以双氯芬酸钠、微晶纤维素和聚维酮K30为丸蕊材料，醋酸纤维素和聚乙二醇4000为包衣材料，制备了双氯芬酸钠缓释微丸，并对其体外释放度等性能进行了考察。

1 实 验

1.1 仪器与试剂

湿法制粒机、挤出机、滚圆机，重庆英格造粒包衣技术有限公司；流化床，德国Clatt；智能药物溶出仪，天津大学无线电厂。

双氯芬酸钠，辽源市迪康药业有限责任公司；微晶纤维素，安徽山河药用辅料有限公司；聚维酮K30、聚乙二醇4000，湖州展望药业有限公司；醋酸纤维素，美国伊士曼公司；磷酸二氢钾、氢氧化钠，北京益利精细化工厂。

1.2 释放度测定方法

取制备药品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第二法的装置，以磷酸二氢钾缓冲液pH值6.8(取磷酸二氢钾9.53 g，加水6000 mL使溶解，用氢氧化钠调节pH值至6.8，加水至7000 mL，摇匀，即得)1000 mL为释放介质，转速为50 rpm，依法操作，在第1，2，4，8 h时分别取样，进行测定[2-3]。

1.3 制备工艺

1.3.1 丸蕊的制备

称取处方量的双氯芬酸钠，微晶纤维素置于湿法制粒机中混匀，加入10%聚维酮K30水溶液制软材，置挤出机上挤出(挤出速度：30～40 rpm)，滚圆(滚圆速度：600～800 rpm)，流化床中烘干(进风速度40 ℃)，筛分出16～30目之间的微丸，备用[4]。

1.3.2 包 衣

(1)包衣液的配置

称取处方量的聚乙二醇4000置于处方量的水中，搅拌，使其溶解，再加入处方量的醋酸纤维素，使其分散均匀，最后加入处方量的丙酮，搅拌，溶解，即得。

(2)包衣

将制备的丸蕊置于流化床中包衣，包衣增重为8%～10%。

1.3.3 处方的优化

将药物以挤出-滚圆技术制成含药丸蕊，使药物均匀分散在微丸中，有效的增大了药物释放的扩散纵深和药物扩散阻力，在同等包衣条件下更有利于控释药物长效释放。口服后，缓慢释药维持平稳的有效治疗浓度，延长了药物作用时间。本文主要考察了包衣膜组成及包衣增重对药物释放的影响。

2 结果与讨论

2.1 聚乙二醇4000的不同用量对药物释放的影响

将蕊丸包膜，使水或体液经渗透作用通过包衣膜进入膜内，溶解丸蕊，在膜内外产生渗透压梯度，将药液从释药孔释出。半透膜起十分重要的作用，它允许水等小分子通过，阻止药物分子及大分子通过，其孔的多少就显得非常重要。致孔剂多为一些水溶性物质，当衣膜与水或体液接触时，膜上的致孔剂溶解或脱落，使膜形成微孔或海绵状结构，增加膜的通透性，使水更易渗入包衣膜内，从而改变药物的释药速率。

本文采用聚乙二醇4000作为致孔剂，在4.5%的醋酸纤维素包衣液中加入相当于CA重量的2.0%，5.0%，10.0%，包衣后进行释放度测定，考察聚乙二醇4000的不同用量对药物释放的影响，结果见图1。

图1 聚乙二醇4000的不同用量对药物释放的影响Fig.1 Effect of different doses of Polyethylene glycol on drug release

从图1可以看出，聚乙二醇4000的用量为2%时，药物释放偏慢，用量在10%时，药物的释放偏快，而当聚乙二醇4000的用量为5%时，药物释放速率适中，符合要求，因此将包衣液处方中聚乙二醇4000的量定位5%。

2.2 包衣增重对药物释放的影响

包衣增重应适中，膜过薄则强度不够，一旦破裂，药物突释，引起不良后果；膜过厚则难以将释药速度调整到产生持续有效血药浓度水平。分别对同一批丸蕊用同一处方的包衣液包衣，包衣增重为6%，8%，10%进行释放度实验，结果见图2所示。

从图2中可以看出，衣膜增重越大，药物释放越慢。当衣膜增重为6%，药物释放偏快；而衣膜增重为8%，10%时，药物释放符合要求，因此将衣膜增重为定为8%～10%。

图2 包衣增重对药物释放的影响Fig.2 Effect of coating weight gain on drug release

2.3 影响因素试验

按照确定的处方工艺制备一批双氯芬酸钠缓释微丸，在光照，高温，高湿条件下放置，分别在5，10 d取样，考察其外观，含量，溶出，与0 d结果比较，具体见表1。

表1 影响因素试验结果Table 1 Test results of influencing factors

单因素考察试验表明，本制剂的释放速度主要受包衣膜中聚乙二醇4000的用量和包衣增重影响较大，根据单因素考察结果基本确定了处方工艺。同时影响因素结果表明本品稳定[5]。

3 结 论

双氯芬酸钠缓释微丸的制备工艺研究表明：包衣膜厚度及聚乙二醇4000的量对药物释放会有显著影响。体外释放度的考察显示，6h药物累积释放度达到90%以上。初步稳定度结果表明，本品在高温、高湿及光照条件下较稳定。