HDCP产妇血清APN、chemerin、sFlt⁃1/PIGF与围产结局的相关性

程锦 周萍 李茗薇 马宁 吴泉

妊娠期高血压（hypertensive disorder complicat⁃ing pregnancy，HDCP）为妊娠期特有疾病，流行病学数据显示HDCP 造成孕妇病死率在妊娠相关疾病致死中占比高达10%～16%，目前尚无研究明确其发病机制［1⁃2］。Chemerin 因子在孕产妇肾脏组织中呈高表达，云翠兰等［3］研究提出Chemerin 因子参与机体炎性反应，诱发、加重HDCP 发生发展。可溶性血管内皮生长因子受体⁃1（soluble vascular endothelial growth factor receptor⁃1，sFlt⁃1）及胎盘生长因子（placental growth factor，PIGF）在子宫胎盘血管重塑中具有重要作用，二者比值是反映HDCP 患者发生子痫的重要指标，而HDCP 产妇在发生子痫后则会增加不良围产结局发生率［4］。脂联素（adiponectin，APN）是近年来发现的脂肪组织分泌的蛋白质激素，其异常情况与高血压、脂代谢异常密切相关［5］。当前研究中多探讨APN、Chemerin、sFlt⁃1/PIGF 在HDCP 中的表达情况，较少分析上述指标与HDCP 产妇不良围产结局的关系。本研究将分析APN、Chemerin、sFlt⁃1/PIGF 指标与HDCP 产妇围产结局相关性，旨在为改善围产结局提供客观依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2021年1月在安徽理工大学第一附属医院生产的102 例HDCP 产妇作为研究组。纳入标准：①妊娠史明确；②研究组符合HDCP 相关诊断标准［6］；③单胎妊娠。排除标准：①胎儿畸形者；②医学和非医学原因导致的妊娠丢失；③资料不完整者。另选取同期63 例健康产妇作为对照组，对照组产检均显示健康，无妊娠期合并症。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。本研究符合《赫尔辛基宣言》，所有受试者均签署知情同意书。

表1 一般资料比较（±s）Table 1 Comparison of General information（±s）

表1 一般资料比较（±s）Table 1 Comparison of General information（±s）

组别研究组对照组t 值P 值n 102 63年龄（岁）28.78±4.58 28.61±4.63 0.231 0.818孕龄（d）269.64±6.55 271.33±6.17 1.646 0.102体质量（BMI，kg/m2）22.57±3.69 23.04±3.56 0.806 0.422

1.2 方法

1.2.1 标本采集

所有受试者均在临产前抽取5 mL 空腹外周静脉血，室温凝固后在3 000 r/min 速度下离心15 min，取血清在-80℃保存待检。

1.2.2 分组标准［7］

围产结局中含有以下之一的则定义为不良围产结局：胎死宫内、异位妊娠、出生缺陷、低出生体重、胎儿发育迟滞、胎膜早破、新生儿窒息等。

1.2.3 生化指标检测

采用酶化学法（全自动生化分析仪，型号：迈瑞BS⁃280，南京贝登医疗股份有限公司生产）测定sFlt⁃1、PIGF，试剂盒均购自福建新大陆生物技术有限公司。采用ELISA 法检测Chemerin、APN 水平，试剂盒分别购自上海语纯生物科技有限公司、上海瑞番生物科技有限公司。比较两组一般临床资料，包括BMI、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（High density lipoprotein，HDL）、总胆固醇（total cholesterol，TC）。其中LDL、HDL、TC 均采用上述全自动生化分析仪检测，试剂盒均购自福建新大陆生物技术有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件进行统计分析，计量资料采用（±s）描表示，行t检验；计数资料采用n（%）表示，行χ2检验；绘制受试者工作曲线（ROC）以评价APN、Chemerin、sFlt⁃1/PIGF 在HDCP 中的诊断效能；以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组生化指标比较

研究组APN 明显低于对照组，Chemerin、sFlt⁃1/PIGF 明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组生化指标比较（±s）Table 2 Comparison of biochemical indexes between 2 groups（±s）

表2 两组生化指标比较（±s）Table 2 Comparison of biochemical indexes between 2 groups（±s）

组别对照组研究组t 值P 值n 63 102 APN（μg/L）9.87±1.83 6.32±1.22 14.950<0.001 Chemerin（pg/L）9.23±1.61 24.12±6.21 23.049<0.001 sFlt⁃1/PIGF 17.93±4.37 29.67±7.68 12.516<0.001

2.2 血清APN、Chemerin、sFlt⁃1/PIGF 在HDCP 中的诊断效能

APN、Chemerin、sFlt⁃1/PIGF 三者联合诊断HDCP AUC 为0.965，明显高于单种指标诊断效能（P<0.05）。见表3、图1。

表3 APN、Chemerin、sFlt⁃1/PIGF 在HDCP 中的诊断效能Table 3 Diagnostic efficiencies of APN，Chemerin and sFlt⁃1/PIGF for HDCP

图1 APN、Chemerin、sFlt⁃1/PIGF 在HDCP 中的诊断效能Figure 1 Diagnostic efficiencies of APN，Chemerin and sFlt⁃1/PIGF for HDCP

2.3 不同围产结局产妇一般资料比较

随访结果显示，84 例为正常围产结局，18 例出现不良围产结局，正常围产结局及不良围产结局组年龄、BMI、LDL、HDL、TC 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），但两组SBP、DBP、APN、Chemerin、sFlt⁃1/PIGF 比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 不同围产结局产妇一般资料比较（±s）Table 4 Comparison of general data between puerperae with different perinatal outcomes（±s）

表4 不同围产结局产妇一般资料比较（±s）Table 4 Comparison of general data between puerperae with different perinatal outcomes（±s）

指标年龄（岁）BMI（kg/m2）SBP（mmHg）DBP（mmHg）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）TC（mmol/L）APN（μg/L）Chemerin（pg/L）sFlt⁃1/PIGF正常围产结局组（n=84）28.64±3.15 22.56±2.31 141.26±6.59 95.64±5.33 3.34±0.41 1.43±0.15 1.76±0.21 6.53±1.09 21.36±5.29 27.13±3.69不良围产结局组（n=18）29.41±3.62 22.64±2.42 158.33±9.71 101.33±5.49 3.32±0.43 1.44±0.17 1.77±0.25 5.33±1.17 37.03±5.69 41.55±5.22 t 值0.916 0.132 14.531 4.089 0.186 0.251 0.177 4.185 11.256 13.909 P 值0.362 0.895<0.001<0.001 0.853 0.803 0.860<0.001<0.001<0.001

2.4 多因素分析

经多因素Logistic 回归分析，以SBP、DBP、APN、Chemerin、sFlt⁃1/PIGF 为自变量，以HDCP 产妇围产结局（不良=1，正常=0）为应变量，结果显示SBP、DBP、Chemerin、sFlt⁃1/PIGF 是导致HDCP 产妇出现不良围产结局的危险因素，APN 为保护因素（P<0.05）。见表5。

表5 影响不良围产结局多因素分析Table 5 Multivariate analysis of adverse perinatal outcomes

3 讨论

HDCP 为产科常见并发症，随着孕周进展，HDCP 患者肾血管不可避免发生痉挛，肾血流量明显减少，肾脏灌注压也随之降低，严重者肾小球出现梗死，损伤基底膜，影响胎盘血流。而胎盘血管出现痉挛后血流阻力明显增大，胎盘灌注不足则会出现胎盘微血管血栓，进一步导致胎盘绒毛栓塞、坏死，使胎儿出现生长受限、低体重等不良围产结局。云翠兰等［8］研究显示，Chemerin 可参与多种高危妊娠疾病。叶夏斌等［9］研究指出，sFlt⁃1、PIGF 水平变化与HDCP 病情严重程度具有一定相关性。吴畏等［10］研究显示，APN 与HDCP 病情严重程度具有一定相关性。这些研究进一步佐证本研究中提出的HDCP 者APN 低于健康者，Chemerin、sFlt⁃1/PIGF 高于健康者的结果。APN 是一种重要的心血管保护性脂肪因子，可作为判断血管内皮细胞受损的有效指标。APN 可抑制炎症介质产生，降低对血管内皮细胞的损伤，其水平降低时提示血管内皮细胞受损，血管舒张功能异常，全身小动脉痉挛，导致HDCP 发生［11］。Chemerin 为近年来发现的新脂肪细胞因子，由白色脂肪组织分泌，可通过受体CMKLR1 趋化巨噬细胞，聚集在血管内皮，分泌炎性细胞，损伤血管内皮细胞，进一步引发血管痉挛性收缩，发生高血压［12］。PIGF 主要生物学功能为诱导机体中血管内皮细胞激活、迁移、增殖，并促进血管生成，增加血管通透性；sFlt⁃1主要生物学功能为降低PIGF 生物学功能，进一步影响血管壁通透性及完整性，导致血管生成障碍；sFlt⁃1/PIGF 比值越大，抗血管生成效力越大，促进血压升高［13⁃14］。本研究还发现，血清APN、Chemer⁃in、sFlt⁃1/PIGF 联合诊断HDCP 效能明显高于单种指标诊断效能，提示临床联合检测以上三个指标可为HDCP 早期诊断提供有效依据。

本研究经多因素Logistic 回归分析，结果显示SBP、DBP、Chemerin、sFlt⁃1/PIGF 是导致HDCP 产妇出现不良围产结局的危险因素，APN 为保护因素，与Yang 等［15］研究结果相似。提示临床需要针对SBP、DBP、Chemerin、sFlt⁃1/PIGF 升高、APN 降低者给予针对性干预及治疗，改善妊娠结局。HDCP 病因复杂，且随着疾病严重程度的增加，母体中环境也随之恶化，SBP、DBP 控制不佳者可能发展为子痫前期甚至子痫，出现持续性蛋白尿及血压升高、头痛、水肿、呼吸困难、腹痛剧烈等，增加不良围产结局发生率。APN 为心血管保护性脂肪因子，ANP 水平升高可抑制成熟巨噬细胞活性，逆转炎症因子对内皮功能的损害，改善围产结局［16⁃17］。Chemerin 可与膜上ChemerinR 结合，促进抑制G 蛋白活化，进一步抑制腺苷酸环化酶活性，减少cAMP 生成，诱导钙离子释放，血管收缩，升高血压，增加不良围产结局发生率［18］。

综上所述，APN、chemerin、sFlt⁃1/PIGF 的监测可为HDCP 的诊断提供有效依据，且与不良围产结局密切相关，提示临床需给予针对性早期干预，改善围产结局。