中药咀嚼片制剂工艺的研究进展

初曦卓，孙小丽，杨 语，孙静莹，万 军，仲瑞雪，冯光富*

(1.西南交通大学生命科学与工程学院，成都 610031；2.四川省骨科医院，成都 610041)

咀嚼片是在口腔中咀嚼或者吮服使该片剂溶化后吞服的剂型，常制成类似三角形或其他形状的异型片。咀嚼片具有崩解时间短、药物溶出迅速、分散状态佳等优点[1]，在服用过程中不受时间和地点限制，可添加辅料调整口味，尤其适合老年人及儿童等吞服困难患者服用。近年来，出现了越来越多的中药咀嚼片，丰富了临床给药形式。本文拟对中药咀嚼片制剂工艺进行综述，为相关制剂的研发提供参考。

1 粉碎和提取工艺研究

常见的粉碎工艺有超低温粉碎法、超微粉碎法、高速粉碎法、减压干燥粉碎法、冷冻串料法等。现代的提取工艺中常用的溶剂有水、乙醇、乙酸乙酯或2种溶剂以上的配比溶液，常见的提取工艺有煎煮提取和加压煎煮提取法、酶解提取法、超声提取法和搅拌提取法等。

1.1粉碎工艺

1.1.1超微粉碎法 超微粉碎分为2步，首先将中药材制成粗粉，再将粗粉加入超微粉碎机中进行粉碎加工。周慧恒等[2]在花生芽超微咀嚼片的研制中，采用超微粉碎法获得了平均粒径约为 10～18 μm 的超微粉，花生芽超微咀嚼片是通过超微粉碎的原料加工而成，因此果胶含量、可溶性膳食纤维增加，蛋白、灰分等含量无明显变化，纤维素含量下降。宋璐杉等[3]在葡萄叶咀嚼片的研究开发及其功能性成分分析中，采用超微粉碎法将干燥后的葡萄叶进行超微粉碎，过300目筛备用。赖谱富等[4]在杏鲍菇秋葵咀嚼片制备工艺研究中，将新鲜杏鲍菇清洗，热风烘干后，粉碎过20目筛，再超细粉碎至250目后备用。

1.1.2超低温粉碎法 李晓青等[5]在八丈芹咀嚼片加工工艺研究中，将脱水八丈芹采用超低温液氮粉碎法粉碎后过100目筛，得到干燥的八丈芹粉末，再将八丈芹粉末与辅料配比造粒得到八丈芹咀嚼片。桂立新[6]在蓝莓紫薯咀嚼片制备工艺分析中，将速冻之后的原料置于干燥机中进行冻干处理，冷冻干燥后将原料粉碎，该方法最大程度地保留了原材料的药用价值。

1.1.3高速粉碎法 申博等[7]在天麻菊花咀嚼片制备研究中，将天麻充分干燥后采用高速粉碎法进行粉碎，得到粉末过筛备用。刘明华等[8]在制备黑木耳咀嚼片时，在干品黑木耳经高速粉碎机粉碎后，分别通过40、60、80、100、120、150目标准筛筛分后获得不同粒度的黑木耳粉。

1.1.4减压干燥粉碎法 赵森铭[9]在柴黄咀嚼片的制备过程中，对黄茶提取物和柴胡提取物均采用减压干燥粉碎法制得干粉，再进行后续的制作工艺。何怡等[10]在罗汉果咀嚼片的制作中，将罗汉果在70 ℃恒温水浴锅上加热提取120 min得到滤液后，减压旋干得到浸膏，得膏率为48.81%。

1.1.5冷冻串料法 苏小娇等[11]在研究参精咀嚼片工艺时，采用冷冻串料法粉碎黄精、枸杞、人参等原料药，过120目筛，收粉率达87.00%，再使用湿法制粒压片工艺制备参精咀嚼片。

1.2提取工艺

1.2.1煎煮提取和加压煎煮提取法 煎煮提取和加压煎煮提取是中药咀嚼片制剂工艺中较为常见的2种提取方法。加压煎煮提取是在煎煮提取的基础上给提取环境加压，是提高提取效率的一种优化方法。叶美玉[12]在对党参山楂健脾养胃咀嚼片的制剂工艺研究中，按处方比例称取药材后，加10倍量的水煎煮3次，每次1 h，滤过，再将滤液合并，经过减压浓缩后干燥得到可用成分。刘小康等[13]采用水提将前处理后的鹿角加压煎煮胶汁后进行过滤、澄清、浓缩收胶、凝胶、干燥等流程得到鹿角胶的提取物；芪归和山药粉咀嚼片也采用类似方法提取有效成分[14-15]。

1.2.2超声提取法 超声提取法利用超声波的特性来加速胞内有效物质的释放、扩散和溶解，可显著提高提取率。张翠利等[16]在山楂黄酮的提取及咀嚼片的研制中，取山楂粉末进行超声处理得到提取率较高的山楂提取物，最佳制备工艺为：液料比为25∶1(mL∶g)，乙醇体积分数为60%，超声温度为40 ℃，超声时间为25 min。刘想等[17]在薏苡仁多糖咀嚼片的提取工艺研究中使用超声提取法，在超声功率为205 W时提取，提取率较高，制得的薏苡仁粗多糖粉用于咀嚼片的制备。

1.2.3酶解提取法 刘想等[17]在薏苡仁多糖咀嚼片提取工艺研究中，除使用超声提取法外，还使用酶解提取法协同提取薏苡仁多糖，提取条件为酶解温度46.4 ℃，超声功率205 W，微波功率615 W，再经过浓缩、醇沉、冻干等步骤，制得薏苡仁粗多糖粉，结果显示，提取的薏苡仁多糖咀嚼粉制得的薏苡仁多糖咀嚼片成品率为91.69%。孙月娥等[18]在黑蒜黑洋葱黑豆肽营养咀嚼片提取工艺研究中，在50 ℃的酶解条件下酶解3.5 h提取得到了黑豆肽酶解物。

1.2.4搅拌提取法 搅拌提取法是在样本浸渍提取的基础上加快物质的溶出。赖谱富等[4]在杏鲍菇秋葵咀嚼片提取工艺研究中，将杏鲍菇粉置于烧杯中，按相应比例加入蒸馏水，置于自动搅拌器中，提取120 min得到提取物。将提取物分离提纯后得到杏鲍菇粗多糖，其多糖含量为79.20%，得率为10.20%。

2 分离纯化工艺研究

中药材经提取后，提取液中常含树脂、有机酸、植物色素、提取剂等杂质。为进一步得到纯度更高的提取物，提高其质量，常用的分离纯化工艺有真空浓缩法、干燥法、乙醇沉淀法(醇沉法)和大孔树脂法等。

2.1真空浓缩法 在咀嚼片制作工艺中为得到浸膏，便于制粒，常采用真空浓缩法除去多余溶剂。如在罗汉果咀嚼片[10]、山楂黄酮咀嚼片[16]及锁阳三萜咀嚼片[19]的纯化工艺研究中，均通过此法成功制得浸膏。

2.2干燥法 咀嚼片制备工艺可通过药粉进行压片。为制备提取药粉，常对浓缩后的提取液进行干燥。李小进[14]运用喷雾干燥法纯化得到棕色粉末。曹苗苗等[20]通过减压干燥法纯化得到复方干膏粉。陈晓芸等[21]利用真空冷冻干燥法纯化得到花生粕蛋白多肽螯合钙冻干粉。

2.3醇沉法 醇沉法在中药生产中应用较广，《中国药典》中亦有收载，如甘草流浸膏、益母流浸膏等[22]。运用此法可除去水提液中的淀粉、果胶、黏液质、蹂质、树胶、蛋白质、色素和无机盐等水溶性杂质。苑广信等[23]在复方北冬虫夏草咀嚼片的制备过程中，采用二次醇沉法纯化得到枸杞黄芪多糖，其中温度对其纯化效果影响显著，多糖得率较理想。但此法成本较高，且易使蛋白质变性。

2.4大孔树脂法 大孔树脂法的原理为利用特殊的吸附剂从中药复方煎液中有选择地吸附煎液中的有效成分，从而除去无效成分。主要用于分离纯化生物碱、色素、黄酮类、皂苷类、多糖类等中药活性成分[24]。张盼盼[25]利用AB-8型大孔树脂纯化蓝莓果渣花青素，研发出一种花青素咀嚼片。向雪滢等[26]通过NKA-9型大孔吸附树脂完成新疆假龙胆中环烯醚萜苷的富集纯化，此方法对新疆假龙胆中龙胆苦苷、獐牙菜苦苷和獐牙菜苷均具有较好的吸附和解吸能力。目前市场上所用树脂材料不统一，大孔吸附树脂种类繁多，导致大孔吸附树脂吸附洗脱能力存在较大差异，可通过静态吸附法和动态吸附法对大孔吸附树脂进行筛选[27]。

此外，Sevag法、膜浓缩法、吸附法、洗涤法和离心法也被运用到中药咀嚼片的分离纯化工艺中。如赖谱富等[4]采用Sevag法去除游离蛋白，经醇沉后冷冻干燥得到杏鲍菇粗多糖，多糖含量约为79%。于培良等[28]对提取液进行膜浓缩再结合真空浓缩得到黑果枸杞提取物，成功制得黑果枸杞原花青素咀嚼片。在金樱子咀嚼片和羊藿五味咀嚼片的研制中，采用吸附澄清法对提取液进一步分离纯化[29-30]。谢小丽等[31]用乙酸乙酯洗涤并通过离心纯化除去未被包合的艾粉。

3 成型工艺研究

3.1辅料 辅料是在药品性能及制作过程、外观及口感方面起着重要作用的添加剂。目前，中药咀嚼片主要用到的辅料是硬脂酸镁、微晶纤维素、柠檬酸、乳糖、乙醇及甘露醇，见表1。

由表1可知，在15种中药咀嚼片辅料中硬脂酸镁使用较多，占86.67%，主要用作润滑剂，改善粉末的流动性；其次为甘露醇和乳糖，分别占73.33%、40.00%，主要用作填充剂，可增加片剂的质量；柠檬酸占33.33%，是常用的矫味剂，其酸味口感可较好地矫味。辅料中润湿剂常用乙醇及微晶纤维素，评价指标为软材干湿适中，硬度适中，压片效果好。乙醇占40.00%，微晶纤维素占33.33%。

表1 中药咀嚼片的辅料

3.2压片方法 现今片剂成型工艺方法趋于多样化，常见的压片方法有湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片、一步制粒压片、冻干法压片等。

表1中的参精咀嚼片、白花蛇舌草咀嚼片、紫苏咀嚼片、菊粉咀嚼片、鸡油菌咀嚼片、红景天咀嚼片、黄精咀嚼片、复方玛咖咀嚼片、复合芡实咀嚼片、参红咀嚼片以及芪归杞咀嚼片[14]和石斛粉葛咀嚼片[44]均通过湿法制粒进行研究。

仅有杏鲍菇秋葵咀嚼片[45]和薏苡仁多糖咀嚼片[17]采用粉末直接压片法制片。在杏鲍菇秋葵咀嚼片直接压片工艺优化中，填充压力、填充深度、原料力度和转台速度对产品质量影响较为显著。通过对咀嚼片崩解时限、硬度、脆碎度及综合口感的测定可知将全粉末直接压片技术应用于杏鲍菇秋葵咀嚼片的制备是可行的[45]。在头孢氨苄胃漂浮缓释片的制备过程中也采用了粉末直接压片法，压片主压力为8 kN，得到药物漂浮延迟时间较短，12 h维持漂浮状态，药物释放平稳[46]。

4 小结与展望

咀嚼片因其具有崩解时间短、药物溶出迅速、分散状态佳等优点，被广泛应用于药品、食品及保健品等多个领域，并受到欢迎。近年来，中药咀嚼片制备工艺更加成熟，种类也更加丰富，以满足不同消费者的需求。随着中药提取技术、分离纯化技术及成型技术的发展，以及新型辅料的应用，中药咀嚼片的质量必将稳步提升。