SON基因变异致ZTTK综合征1例报告

贠国俊 王景刚 李庆云 郭莹莹

1.深圳市儿童医院康复科（广东深圳 518037）；2.佳木斯大学康复医学院（黑龙江佳木斯 154007）

ZTTK（Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim）综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，会导致患者出现多系统发育障碍。ZTTK 的主要特征为精神运动发育迟缓及智力障碍，还会出现大脑畸形、癫痫、肌肉骨骼异常、先天性畸形、视觉异常和特有的面部特征等临床症状[1]。由于目前ZTTK 报道较少，在人群中发病率未知。随着基因检测技术的迅速发展，人们对ZTTK综合征的认识不断提高，发现ZTTK综合征是由位于21 q 22.11 区域的SON基因杂合变异导致[2]。本文报道1例经二代测序及Sanger验证证实的ZTTK综合征。

1 临床资料

患儿，男，3岁。11个月时首次来深圳市儿童医院就诊，主要表现往前爬行差、喜欢向后爬行，可独坐，不能独站，可扶站，能抓物，追声、追视可，可逗笑，咿呀发音，不会叫爸爸、妈妈，能分辨生人，呼叫名字反应差。患儿系G 1 P 1，39+2周剖宫产，出生体质量 2.15 kg，出生头围38 cm。生后因低体质量，住院1周，母孕期健康。预防接种按常规接种。否认抽搐史、否认肝炎、结核等传染病史，否认有外伤及手术史，否认食物药物过敏史，父母健康，非近亲结婚。

入院体格检查：头围47 cm（P50～P85），反应欠佳，眼距、腭弓无异常，心肺腹无异常，脊柱无侧弯，无通贯掌，四肢肌张力无异常，双膝腱反射（+）。脑电图显示一次，颅脑磁共振成像（MRI）示胼胝体发育不良。

因患儿存在精神运动发育迟缓及智力障碍等症状，为明确病因行染色体芯片及全外显子检测。经医院医学伦理委员会批准，及家属签署知情同意书后，采集患儿及家系外周血样本（患儿4 mL，家系成员各2 mL），送往北京康旭医学检验所进行检测。结合患儿临床信息与检测结果，进行家系样本的一代测序验证。

采用对发育迟缓及智能障碍疾病区域有优秀覆盖度的CytoOneArray 芯片对患儿样本进行染色体微缺失/微重复检测，在特定的378 个疾病区域与41 个次端粒区域中未检测到异常信号，患儿染色体芯片检测结果阴性。

检测结果显示患儿SON基因存在c.5753-5756del（p.Val 1918 GlufsTer 87）杂合变异，结合父母验证结果，判定为新生变异（图1）。该变异属于移码变异，可导致从第1918 号氨基酸Val 开始的氨基酸合成发生改变，并在改变后的第87 个氨基酸终止，导致所编码的蛋白质发生截短，从而影响其功能。位点在HGMD 数据库已见收录，ExAC、ESP 6500、千人基因组、千人基因组（中国北方人基因频率）、千人基因组（中国南方人基因频率）数据库均未见收录；根据《ACMG遗传变异分类标准与指南》综合分析，满足证据“PVS1+PS2+PM2”，评级为“致病”。

图1 患儿及父母SON基因Sanger 测序图

2 讨论

ZTTK综合征是一种严重的以精神运动发育迟缓和智力障碍为特征的多系统发育障碍[2]，呈常染色体显性遗传模式。SON基因（OMIM：182465）是ZTTK的唯一致病基因，将SON基因作为关键词，在HGMD数据库中进行检索，共检索到19篇相关文献，涉及53例患者，共计38个变异位点[3-19]。精神运动发育迟缓和智力障碍是ZTTK综合征的典型临床，84.9%已报道患者中出现此症状，50.94%的患者MRI存在异常，包括脑室肿大、脑回改变、蛛网膜囊肿、皮质或小脑萎缩、胼胝体薄等发育异常；64.2%患者具有典型的面部特征（面部不对称、额头狭窄、眼睛深陷、下斜睑裂、眉毛水平、宽或凹陷的鼻梁，短或扁平的人中、耳位低等）；34%患者曾有癫痫发作史；其他临床症状包含肌肉骨骼异常，如脊柱侧弯或驼背、关节挛缩等；曾报道8例ZTTK患者检出肾脏异常（包括马蹄肾、单侧肾发育不全和肾囊肿），并建议涉及肾脏表型的基因诊断项目应包含SON基因，除报道的8例患者外，还有7例存在有肾脏方面异常；有些患者存在营养不良、整体发育不良和眼睛或视觉异常（斜视、内斜视、外斜视、眼球震颤、失明和视神经萎缩等）；一些有先天性心脏和泌尿生殖系统缺陷[14]。由于ZTTK 的临床症状涉及多个系统，没有明确的诊断标准，通过全外显子测序鉴定SON基因变异是诊断该综合征的最 佳方法[19]。

SON定位于21q22.11，长约34 k，由12个外显子组成，该基因结构的特征为外显子3的大小，占整个编码区的82%[2,7,19]，ZTTK患者中发现的大部分SON变异都位于该区域[6,19]。曾报道的38个位点，36个位于3号外显子，4号外显子及内含子各1个。NM-138927转录本下共编码2426个氨基酸，编码一个精氨酸/丝氨酸（RS）结构域和两个RNA结合基序的蛋白[2,20-22]（G-patch 与DSRM），RS 结构域参与蛋白间相互作用和RNA 加工[6]。本例患儿变异发生在3 号外显子上，且为新生变异，与之前文献报道的患者情况相符合。从基因结构图中可看到由于5753-5756碱基的缺失导致位于RS 结构域的1918位缬氨酸开始发生改变，于第87个氨基酸处提前终止，导致蛋白的关键功能区域发生改变，影响蛋白的结构和功能。

儿童智力障碍和发育迟缓的病因多种多样，由于没有特定的诊断特征及标准，精确诊断成为一项挑战。随着二代测序技术（NGS）的引入，使全外显子和全基因组测序成为可能，加速了对智力障碍与发育迟缓遗传病因的识别，促进了对患者个体疾病的诊断和后期的护理和治疗。到目前为止，已经发现有超过 1 500个基因的变异与智力障碍和发育迟缓相关[8,23-24]。本例是由SON导致智力障碍和发育迟缓的新生变异。SON 是一种核点定位蛋白，可以剪接DNA 和RNA，具有RNA剪接和基因转录功能，调节细胞周期，维持胚胎干细胞的功能[2,25-27]。通过SON基因敲除斑马鱼评估SON单倍体不足对发育的影响，发现脊柱、大脑和眼睛出现严重的畸形，与人类受影响个体中观察到的临床类似[6]。对受影响个体的RNA 进行分析，发现变异后的SON基因介导的RNA剪接导致转录本的错误剪接积累，致使神经元迁移和皮层组织和代谢的关键基因显著下调，SON是控制神经发育的主要调节因子，SON介导的RNA剪接在人类发育中的重要性。在大鼠研究中发现，敲除神经祖细胞中SON基因，导致神经元迁移异常和脊柱密度降低[28]。通过诱导人类野生型SON蛋白表达，可挽救这种神经异常，证实了异常是由SON基因功能不足引起。将与疾病相关的SON基因变异编码的截短蛋白用于挽救实验，发现ZTTK综合征中最常见的SON基因编码的截短蛋白可挽回神经异常，而短的多的SON变异蛋白不能挽回。表明SON功能不全可引起神经元迁移缺陷和树突棘异常，可能是ZTTK综合征神经症状的神经病理学基础。

神经表型（智力异常）是ZTTK综合征的典型临床表现，本例患儿检出SON基因存在一处ACMG评级为致病的位点c.5753-5756del（p.Val1918GlufsTer87），导致SON基因功能不全。患儿临床表现出ZTTK综合征的典型症状：运动发育迟缓及智力障碍，同时脑电图异常，颅脑MRI示胼胝体发育不良，综合分析SON基因c.5753-5756del（p.Val1918GlufsTer87）位点为致病性变异。

综上，发现1 个SON基因致病性变异位点，结合患儿临床症状及基因检测结果分析，推测SON基因变异是导致其患病的根本原因，丰富了中国SON基因的变异图谱，为ZTTK综合征的研究提供了新的资料。