阿帕替尼治疗少见实体瘤的临床效果及不良反应探讨

马金国 张冰

近年来，临床肿瘤分子生物学技术取得了飞跃性发展，分子靶向治疗药物在肿瘤治疗中取得了广泛应用，靶向治疗可持续抑制抗肿瘤活性，此外，相比化疗，靶向治疗过程中所产生的不良反应较轻，患者一般可耐受，其中抗血管生成药物是该治疗方式的关键部分[1-2]。血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor R-2，VEGFR-2）在抗血管生成的治疗当中具有重要作用。主要表现在调控VEGF-酪氨酸激酶活性的充分发挥。阿帕替尼作为一种选择性较高的小分子抗血管生成剂，其可通过结合VEGFR-2抑制其功能活性，可有效阻断肿瘤血管的生成，从而有效抑制肿瘤血管的生长和转移[3]。此试验中选取罹患少见实体瘤患者，为此详细探讨阿帕替尼用以治疗少见实体瘤的临床价值以及不良反应情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象抽取医院2016年6月—2020年6月就诊的罹患少见实体瘤患者。根据随机数字表法对48例患者予以分组，对照组24例患者中，男16例，女8例，病理类型：胸腺恶性肿瘤9例，肉瘤6例，肾外周神经鞘瘤5例，胸膜间皮瘤2例，原发腹股沟鳞状细胞癌2例；年龄28～65岁，平均（49.28±6.35）岁；观察组24例患者中，男17例，女7例；年龄28～68岁，平均（49.75±6.41）岁；病理类型：胸腺恶性肿瘤8例，肉瘤6例，肾外周神经鞘瘤4例，胸膜间皮瘤3例，原发腹股沟鳞状细胞癌3例。组间一般资料对比差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入及排除标准

试验抽取所纳入病例均经细胞学或病理学确诊及相关影像学检查证实为晚期恶性肿瘤，卡氏功能状态评分（Karnofsky，KPS）观测值在80分以上，且自愿参与试验；经伦理委员会核对通过；试验抽取所排除病例：合并重要脏器病变者；不自愿配合本组试验者。

1.3 方法

对照组24例研究患者均予以最佳支持+相应化疗方案。观察组24例患者均予以阿帕替尼治疗（单一阿帕替尼治疗或联合其他药物治疗），肾外周神经鞘瘤4例采取一线治疗，予以阿帕替尼（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140105，规格：0.425 g×14粒/盒）口服，药物剂量为500 mg/d。其中胸腺恶性肿瘤8例患者采用紫杉醇（生产厂家：海南全星制药有限公司，批准文号：国药准字H20084032，规格：5 mL：30 mg×1瓶/盒）+顺铂（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H37021356，规格：30 mg）/ 奈达铂（生产厂家：南京先声东元制药有限公司，批准文号：国药准字：H20210884，药品规格：15 mg/5 mL×6支）联合治疗；胸膜间皮瘤3例、腹股沟鳞状细胞癌3例均采取二线治疗，予以其阿帕替尼口服治疗，药物剂量均为250 mg/d。肉瘤6例患者均采取三线及以上治疗，予以其口服阿帕替尼治疗，药物剂量为500 mg/d。

1.4 指标评测及疗效评定

观察并记录两个组别患者的临床症状缓解率、生活质量以及不良反应情况等。对两个组别的临床疗效展开对比。

1.4.1 临床疗效评价 依据实体肿瘤疗效评价标准对临床疗效展开评价[4]。完全缓解（complete response，CR）：患者所有靶病灶均全部消失，所有病理性淋巴结的短径线经观测均不足10 mm；部分缓解（partial response，PR）：患者所有靶病灶最长径总和降低幅度经观测达30%以上；疾病进展（progressive disease，PD）：患者所有靶病灶最长径总和增加幅度经观测超过20%，且最长径总和增加值经观测在5 mm以上，或有新病灶产生；疾病稳定（stable disease，SD）：参照患者所有靶病灶最长径总和的最小值，介于PR与PD的标准之间，临床缓解率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。

1.4.2 生活质量 采用癌症患者生活质量调查问卷（E0RTC QLQ-C30）评估量表，对患者展开生活质量评定，针对其躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能等功能区域、整体生命质量以及疲劳、恶心呕吐、疼痛、便秘、腹泻、呼吸困难等症状区域展开测评，整体生命质量与功能领域分值越高提示生活质量越理想，症状领域分值越高则生活质量越差。

1.4.3 不良反应 （1）心力衰竭：心功能III～IV级（NYHA分级），即静息状态或轻微活动时临床症状明显，需及时予以对症治疗。（2）高血压，第1阶段高血压：收缩压、舒张压测评值分别介于140～159 mmHg、90～99 mmHg，需进行医学干预；24 h以上持续表现为收缩压水平增加超过20 mmHg或既往正常范围增加至超过140 / 90 mmHg以上，需予以患者单药治疗。（3）统计两组手足综合征、水肿、疲劳（WHO分级标准评价均为1～3级）发生情况进行统计对比。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 临床症状缓解率对比

如表1显示，观察组纳入患者临床症状缓解率相较对照组较高（P＜0.05）。

表1 临床症状缓解率对比 [例（%）]

2.2 生活质量对比

如表2显示，相较对照组，观察组整体生命质量与功能区域评分更高，症状区域评分更低（P＜0.05）。

表2 生活质量对比（分， ±s）

表2 生活质量对比（分， ±s）

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2.3 不良反应情况分析

如表3显示，相较对照组，观察组不良反应发生率更低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 不良反应情况分析 [例（%）]

3 讨论

晚期恶性肿瘤患者具有预后恢复差、生存时间短等临床特点，现阶段临床对此病症患者采用二线或三线以上的治疗尚无统一定论，建议采取临床对症支持治疗。晚期胸腺癌、胸膜间皮瘤、肉瘤患者多采用全身化疗方案治疗，不良反应率较多，患者往往难以耐受，导致治疗难度较大。肿瘤血管的生成是肿瘤生长及转移的关键，而在肿瘤血管生成调控中血管内皮生长因子与其受体介导的信号传导通路发挥重要作用[5]。胸腺恶性肿瘤患者相对少见，相对来说，胸腺瘤患者5年预后生存率较好，而晚期胸腺癌患者较低。胸腺恶性肿瘤患者以手术治疗为最佳方案，是否完整切除病灶将直接影响患者预后效果；目前临床针对晚期胸腺癌患者不具备有效的治疗手段，一线治疗推荐化疗，二线以后的治疗不具备统一标准[6]。

肿瘤中的新生血管负责肿瘤发展所需的氧气以及微环境的供给，因此，可将血管生成作为肿瘤的临床特征之一。肿瘤血管无法控制及不规则的生成往往会加快肿瘤增长速度，极有可能引发癌转移[7]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在血管生成中占据重要作用，而VEGFR-2是有效调控VEGF-酪氨酸激酶活性的关键。在骨髓中以及血管内皮细胞中表达的VEGFR-2往往会影响实体瘤中的血管病态生成。激活VEGF受体因子通路有利于促进内皮细胞生长、迁移以及在血管中持续生存[8]。

阿帕替尼是一种VEGFR-2抑制剂的新型靶向分子药物。该药物主要通过结合酪氨酸激酶的腺嘌呤核苷三磷酸阻断酪氨酸激酶的激活，进而抑制VEGFR-2通路的血管内皮生长因子生成，对于静脉血管内皮细胞的增殖、迁移以及血管生成可起到良好的抑制作用，该药物用于肠癌、胃癌、肺癌、肝癌等多种疾病治疗中的抗肿瘤效果显著[9-10]。此外，抗血管生成药物治疗期间往往会出现高血压、手足综合征和蛋白尿等系列不良反应。而在阿帕替尼治疗少见实体瘤临床试验中，患者耐受性较好，不良发应率较低[11-12]。本研究结果证实，观察组纳入患者临床症状缓解率、整体生命质量与功能区域评分更高，症状区域评分更低（P＜0.05）；相较对照组，经对观察组进行观测，治疗期间患者所出现的高血压、手足综合征、水肿、疲劳、心力衰竭等系列不良反应率观测所得结果更低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。提示阿帕替尼治疗少见实体恶性肿瘤的临床效果确切，且患者对不良反应可耐受。

综上所述，阿帕替尼用来治疗晚期少见实体瘤的临床价值显著，临床症状缓解率较高，生活质量改善显著，患者对不良反应可耐受。