儿童嗜酸性粒细胞性胃肠炎糖皮质激素治疗的预测因素分析

任路 李慧雯 熊莉娅 陈佩瑜 耿岚岚

（广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心消化科，广东广州510120）

嗜酸性粒细胞性胃肠炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）是以胃肠道中嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）异常浸润为特征的慢性胃肠道疾病［1］。EGE可发生于任何年龄，临床表现多样，内镜下表现无特异性，伴或不伴外周血EOS增多。EGE的发病机制尚不明确，可能与免疫功能异常反应、遗传因素、药物、感染等因素有关。治疗上常以回避饮食结合抗过敏药、抑酸剂、白三烯受体拮抗剂作为首选方案，当效果欠佳或病情反复时可能使用糖皮质激素治疗。儿童EGE的治疗目前尚无统一的共识或指南，出于对糖皮质激素使用依据的不明确和不良反应的担忧，部分患儿的治疗可能相对保守，从而造成了病情的继续进展或反复，并使后续治疗难度增加。如果能明确糖皮质激素使用依据，优化治疗方案，将更有利于疾病转归和降低治疗费用。现回顾性总结我院近年收治的EGE患儿的临床资料，分析儿童EGE临床特征和治疗方案的关系，探讨儿童EGE使用糖皮质激素治疗的预测因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性选取2012年1月至2020年12月广州市妇女儿童医疗中心收治的EGE患儿182例为研究对象，根据治疗过程中是否使用糖皮质激素分为激素组和对照组。EGE诊断标准［1］：（1）存在胃肠道症状；（2）胃肠道黏膜病理活检见1个以上部位的EOS浸润［≥20个EOS/高倍镜视野（high-power field，HPF）］或高EOS腹水；（3）排除其他引起EOS增高的疾病，如EOS增多症、寄生虫感染、自身免疫性疾病、炎症性肠病等。

1.2 方法

内镜和病理：胃镜检查至十二指肠降部，肠镜检查至回肠末端，取胃窦、十二指肠、回肠末端、回盲部/升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠/直肠黏膜行病理学检查。所取黏膜用10%甲醛固定，病理切片，行苏木精-伊红染色及Giemsa染色。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（xˉ±s）表示，组间比较采用两样本t检验。计数资料以例数或百分率（%）表示，组间比较采用χ²检验。logistic单因素和多因素回归分析筛选出儿童EGE使用糖皮质激素治疗的预测因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料和分类

共纳入符合EGE诊断标准的患儿182例，其中激素组36例，对照组146例，糖皮质激素使用率为19.8%。男125例，女57例，年龄3个月至13岁，平均年龄（5±4）岁，有过敏史38例（20.9%），主要表现为食物过敏、药物过敏、湿疹、过敏性鼻炎等。临床症状分为一般胃肠道症状（腹痛、呕吐、腹胀）101例（55.5%），腹泻61例（33.5%），血便59例（32.4%），营养不良63例（34.6%）。实验室检查结果显示：按照各年龄标准确诊贫血（1月龄～＜90 g/L，4月龄～＜100 g/L，6月龄～＜110 g/L，≥6岁＜120 g/L）43例（23.6%），外周血EOS计数升高（＞0.6×109/L）32例（17.6%），血清白蛋白下降（＜35 g/L）58例（31.9%），血清总IgE升高（＞200 IU/mL）85例（46.7%）。内镜下观察，黏膜出现一般病变135例（包括充血水肿、糜烂、结节样改变，74.2%），溃疡/狭窄39例（21.4%）。黏膜病理显示EOS浸润平均计数（42±13）个/HPF，浸润部位平均（2.8±1.0）个。

2.2 激素组和对照组临床资料比较

激素组患儿血便、贫血、黏膜溃疡/管腔狭窄的比例，以及黏膜EOS浸润计数明显高于对照组（P＜0.05）；激素组白蛋白水平明显低于对照组（P＜0.05）。两组患儿年龄、性别、过敏史，一般胃肠道症状、腹泻、营养不良、内镜下黏膜一般病变的比例，外周血EOS计数、血清总IgE水平、EOS浸润部位比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 激素组和对照组临床资料比较

2.3 logistic回归分析

将是否使用糖皮质激素设为因变量（是=1，否=0），将血便（有=1，无=0）、贫血（有=1，无=0）、黏膜溃疡/管腔狭窄（有=1，无=0）、白蛋白下降（有=1，无=0）、黏膜EOS浸润计数（连续变量）作为自变量，行logistic单因素回归分析，结果显示EGE患儿使用糖皮质激素治疗可能与临床出现血便、血清白蛋白水平下降、内镜下黏膜溃疡/管腔狭窄、黏膜EOS浸润计数升高相关，与患儿贫血无相关性（表2）。logistic多因素回归分析显示内镜下黏膜溃疡/管腔狭窄、黏膜EOS浸润计数升高是儿童EGE使用糖皮质激素治疗的预测因素（表3）。

表2 EGE患儿使用糖皮质激素治疗的单因素logistic回归分析

表3 EGE患儿使用糖皮质激素治疗多因素logistic回归分析

3 讨论

EGE的治疗方案主要分为饮食回避、药物和外科手术。有学者认为饮食回避应作为EGE的一线治疗，特别是有过敏史的患儿［2］。饮食回避对25%～60%的EGE患者有效［3］，结合抗过敏药、抑酸剂、白三烯受体拮抗剂等治疗有效率可达到80%以上［4］。虽然20%～50%的EGE患儿有过敏性疾病史（本研究统计为20.9%）［5-6］，但并非全部为食物蛋白过敏，部分呼吸道或药物过敏的患儿，选择饮食回避是否有效值得商榷。本研究激素组和对照组患儿的过敏史比例并无区别，提示饮食回避并非适应所有伴过敏史的EGE患儿。因此虽然过敏史和EGE发病关系密切，但糖皮质激素治疗无需以有无过敏史作为参考依据。也有学者认为EGE治疗方案应以饮食治疗为基础，糖皮质激素为一线用药选择。有文献报道影响食管以下胃肠道的嗜酸性疾病更严重且更难治疗，只有一小部分患者对饮食疗法有反应，口服皮质类激素通常是诱导缓解所必需的［3］。鉴于儿童消化道嗜酸性疾病中局限于食管发病的嗜酸性食管炎较为少见，大部分为胃肠起病，因此更加精准地判断糖皮质激素的使用时机成为儿童EGE治疗的关键。

EGE临床表现以消化道症状为主，如腹痛、呕吐、腹泻、便血等［7］。这些症状无特异性，且可能受到感染、饮食结构、个人胃肠道反应的感受阈值等诸多因素影响，与本研究中两组患儿一般胃肠道症状、腹泻、营养不良的比例无明显差异相符。激素组血便的比例明显高于对照组，但多因素logistic回归分析显示其并非使用糖皮质激素治疗的预测因素，提示虽然血便能一定程度反映EGE的严重程度，但单纯以临床症状还不足以全面评估病情和选择治疗方案。

EGE的实验室检查包括外周血EOS计数、血清IgE及白蛋白水平、缺铁性贫血等，可作为其诊治的辅助手段。本研究外周血EOS计数、血清IgE水平在两组中比较无明显区别，虽然激素组贫血比例高于对照组，白蛋白水平低于对照组，但纳入logistic回归分析中显示差异无统计学意义。考虑为EGE的发病机制尚不明确，可能为IgE、非IgE等多种因子介导所致［8-9］；外周血EOS计数、血清IgE水平在部分EGE患儿中甚至可完全正常，如本研究统计分别有82.4%和53.3%的患儿外周血EOS计数和血清IgE水平正常；小儿贫血、白蛋白水平下降可能与喂养方式、饮食结构、营养摄入等多因素相关。故上述指标诊断和评估病情价值较为有限，均不能作为糖皮质激素治疗的参考依据。

EGE的诊治离不开内镜的检查，胃肠道黏膜病理活检见EOS浸润是诊断EGE的必要条件之一。EGE内镜下表现无特异性，轻者仅表现为黏膜充血、水肿、甚至无明显异常，严重时可见黏膜溃疡或管腔狭窄。由于胃肠道黏膜EOS浸润呈节段性分布［10］，同时内镜操作依赖于医生的技术及认知水平，导致病理活检时可能漏检，因此EOS浸润部位的数量不能反映病情严重程度，本研究结果与之相符。本研究中激素组内镜下黏膜溃疡/管腔狭窄的比例和黏膜EOS浸润计数明显高于对照组，logistic多因素回归分析提示两者属于糖皮质激素治疗的预测因素。另有报道显示，黏膜EOS浸润计数增高亦是EGE病情复发的独立预测因子，复发率高达60%～80%［11］。表明EGE患儿胃肠道严重受累时，单纯的饮食回避和抗过敏治疗已无法达到满意的治疗效果，而糖皮质激素可通过对细胞炎症因子的抑制从而影响EOS的功能和诱导其凋亡，从关键机制上缓解EGE的病情［12］。鉴于EGE内镜表现、病理结果与治疗方案密切相关，应由熟练掌握胃肠镜技术的内镜医师操作，对食管、胃、肠道进行全面评估及多点活检。

目前国内口服的糖皮质激素主要是泼尼松和甲基泼尼松龙，长期使用可能会出现诸多不良反应，如皮质功能亢进、继发感染、消化道溃疡、骨质疏松等。因此EGE的糖皮质激素治疗疗程一般尽量在3～4个月内减停，本研究激素组患儿随访中亦未发现明显不良反应的产生。布地奈德是临床上已证实可有效治疗EGE的药物之一［13-14］，其不良反应相对较低，从长远角度看具有较高的安全性，适合激素依赖性患者使用［15］。

本研究不足之处：（1）由于EGE发病率较低，且属于单中心研究，因此入组病例数较少，可能存在一定的偏倚。（2）虽然提出黏膜EOS浸润计数升高是儿童EGE使用糖皮质激素治疗的预测因素，但具体界值尚无法确定。综上所述，儿童EGE内镜的全面检查和各段黏膜多点活检对于治疗方案的选择非常重要，当内镜下发现黏膜溃疡/管腔狭窄和病理显示黏膜EOS浸润计数明显升高时，在排除相关禁忌证后，可以考虑使用糖皮质激素进行治疗。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。