血府逐瘀胶囊治疗血脂异常有效性及安全性的Meta分析

王曼曼，贾冬冬，吴丹丹，高毅洁，杨睿，国倩倩，张冬梅

1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700；2.新疆医科大学中医学院，新疆 乌鲁木齐 830011

高脂血症是动脉粥样硬化性心脑血管疾病的主要危险因素[1]。近年来，高脂血症的发生率逐渐上升，并呈年轻化趋势。他汀类药物是目前高脂血症的主要治疗药物，但因不良反应及部分患者不耐受等导致其使用受限[2]。血府逐瘀胶囊有活血化瘀、行气止痛之功，临床主要用于气滞血瘀所致胸痹，用于心脑血管系统、消化系统、精神神经系统疾病等疗效较好[3]。近年来，基础和临床研究显示该方具有降脂抗炎、减少心血管不良事件发生的作用[4-5]。为进一步验证血府逐瘀胶囊调脂的疗效及安全性，本研究对相关文献进行Meta分析，为血府逐瘀胶囊临床治疗血脂异常提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）自建库至2020年12月31日相关文献。中文检索词包括血府逐瘀胶囊、血脂异常、高脂血症、高血脂等。英文检索词包括Xuefu Zhuyucapsule、XFZY capsule、dyslipidemia、hyperlipemia等。文献类型包括学位及会议论文等灰色文献，同时用手工检索的方式补充获取相关文献。中文检索式以CNKI为例：SU=('血府逐瘀胶囊')AND SU=('血脂异常'+'高脂血症'+'高脂蛋白血症'+'高血脂')。英文检索式以PubMed为例：#1'Dyslipidemias'[Mesh], #2 'Dyslipidemia' [Title/Abstract]OR 'Dyslipoproteinemias'[Title/Abstract] OR'Dyslipoproteinemia'[Title/Abstract], #3 'Hyperlipidemias'[MeSH Terms] OR 'hyperlipidemia, familial combined'[MeSH Terms] OR 'Hyperlipoproteinemia Type V'[MeSH Terms], #4 'xuefu zhuyucapsule'[Title/Abstract]OR 'XuefuZhuyucapsule'[Title/Abstract] OR'Xue-Fu-Zhu-Yucapsule' [Title/Abstract] OR 'xfzy capsule' [Title/Abstract], #1 OR #2 OR #3 AND #4。

1.2 文献筛选标准

纳入标准：①国内外公开发表的血府逐瘀胶囊治疗血脂异常的随机对照试验（RCT）文献；②治疗组采用血府逐瘀胶囊或血府逐瘀胶囊联合常规西药治疗，对照组采用常规西药治疗或安慰剂，2组用药剂量和疗程不限；③每组样本量≥20例。

排除标准：①重复发表的研究；②试验组或对照组用其他中药治疗的研究；③数据有误或无相关数据的研究；④无法获取全文的研究。

1.3 结局指标

主要结局指标为总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），次要结局指标为临床疗效和不良反应。临床治疗效果可分为无效、临床控制、有效、显效，其中临床控制、有效和显效事件为临床治疗有效事件；不良事件包括心血管事件、胃肠道反应、肝损害等不良反应。

1.4 资料提取与质量评价

文献筛选和资料提取由2位研究人员独立完成，提取信息包括研究者基本信息、研究样本量、具体干预措施及结局指标等。如在信息提取及核对过程中意见不一致则通过商讨后裁定。采用RevMan5.3中RCT质量评价标准进行文献质量筛选与评价，包括随机序列的产生、分配隐藏、研究者和受试者盲法、结局评价者盲法、结局数据完整性、选择性报告、其他偏倚来源。对上述条目分别进行“低风险”“高风险”“不明确”的判断。

1.5 统计学方法

采用RevMan5.3软件对纳入研究数据进行统计分析。计量资料以均数差（MD）及95%置信区间（CI）表示，计数资料以相对危险度（RR）及95%CI表示，P＜0.05表示差异有统计学意义。采用卡方检验进行异质性分析，若P＞0.1、I2≤50%，说明研究间同质性较好，采用固定效应模型分析；若P≤0.1、I2＞50%，说明研究间有显著异质性，采用随机效应模型分析。由于本研究纳入文献治疗方式不一致，故进一步采用亚组分析或敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索与筛选

共检索到文献121篇，通过删除重复文献、阅读题目及摘要删除不相关文献100篇，剩余21篇文献下载阅读全文，排除不符合纳入标准的8篇，最终纳入13篇文献[6-18]，见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征

13篇文献涉及患者1 164例，其中治疗组583例、对照组581例，治疗组干预措施为血府逐瘀胶囊或血府逐瘀胶囊联合常规西药治疗，对照组为常规西药治疗或安慰剂。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 文献质量评价

根据Cochrane协作网推荐的风险偏倚评估工具对13篇文献进行质量评价。其中11篇[7-8，10-18]提及基线具有可比性，2篇[8，13]提及失访，但均未行意向性分析。1篇[7]按病情轻重匹配分组为高风险，5篇[13-16，18]随机序列产生为低风险，均采用随机数字表法，其余文献未明确具体随机方法。1篇[8]干预采用盲法，但未具体描述。偏倚风险评估见表2、图2。

图2 纳入文献偏倚风险

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效

8篇[7-9，12，14，16-18]报道了临床疗效，其中血府逐瘀胶囊治疗2篇[8-9]，血府逐瘀胶囊联合他汀治疗4篇[14，16-18]，血府逐瘀胶囊联合其他西药治疗2篇[7，12]。异质性检验结果显示存在异质性（P＝0.008，I2＝63%），采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示：治疗组有效率高于对照组，差异有统计学意义（RR＝1.23，95%CI[1.11，1.37]，P＝0.000 1），见图3。

图3 血府逐瘀胶囊治疗血脂异常患者临床疗效森林图

2.4.2 总胆固醇

13篇[6-18]报道了TC，其中血府逐瘀胶囊治疗3篇[6，8-9]，血府逐瘀胶囊联合他汀治疗4篇[14，16-18]，血府逐瘀胶囊联合其他西药治疗6篇[7，10-13，15]。异质性检验结果显示存在异质性（P＜0.001，I2＝91%），采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示：治疗组TC水平低于对照组，差异有统计学意义（MD＝-1.02，95%CI[-1.27，-0.78]，P＜0.001），见图4。

图4 血府逐瘀胶囊治疗血脂异常患者TC森林图

2.4.3 三酰甘油

13篇[6-18]报道了TG，其中血府逐瘀胶囊治疗3篇[6，8-9]，血府逐瘀胶囊联合他汀治疗4篇[14，16-18]，血府逐瘀胶囊联合其他西药治疗6篇[7，10-13，15]。异质性检验结果显示存在异质性（P＜0.001，I2＝86%），采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示：治疗组TG水平低于对照组，差异有统计学意义（MD＝-0.45，95%CI[-0.59，-0.32]，P＜0.001），见图5。

图5 血府逐瘀胶囊治疗血脂异常患者TG森林图

2.4.4 低密度脂蛋白胆固醇

10篇[8，10-18]报道了LDL-C，其中血府逐瘀胶囊治疗1篇[8]，血府逐瘀胶囊联合他汀治疗4篇[14，16-18]，血府逐瘀胶囊联合其他西药治疗5篇[10-13，15]。异质性检验结果显示存在异质性（P＜0.001，I2＝91%），采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示：治疗组LDL-C水平明显低于对照组，差异有统计学意义（MD＝-0.65，95%CI[-0.83，-0.47]，P＜0.001），见图6。

图6 血府逐瘀胶囊治疗血脂异常患者LDL-C森林图

2.4.5 高密度脂蛋白胆固醇

11篇[7-8，10-18]报道了HDL-C，其中血府逐瘀胶囊治疗1篇[8]，血府逐瘀胶囊联合他汀治疗4篇[14，16-18]，血府逐瘀胶囊联合其他西药治疗6篇[7，10-13，15]。异质性检验结果显示存在异质性（P＜0.001，I2＝92%），采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示：治疗组HDL-C水平高于对照组，差异有统计学意义（MD＝0.11，95%CI[0.01，0.21]，P＝0.02），见图7。

图7 血府逐瘀胶囊治疗血脂异常患者HDL-C森林图

2.4.6 不良事件

6篇[6，9-10，14-15，18]报道了不良事件，其中血府逐瘀胶囊治疗2篇[6，9]，血府逐瘀胶囊联合他汀治疗2篇[14，18]，血府逐瘀胶囊联合其他西药治疗2篇[10，15]。异质性检验结果显示不存在异质性（P＝0.68，I2＝0%），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：治疗组不良事件发生率低于对照组，差异有统计学意义（RR＝0.51，95%CI[0.27，0.94]，P＝0.03），见图8。

2.5 敏感性分析与发表偏倚

对纳入研究逐一剔除后发现多数研究结果并没有发生实质性变化，说明纳入研究敏感性较低，结论相对稳定。选取最重要的结局指标LDL-C绘制漏斗图。结果显示散点多分布于中上部，提示各项研究精确度较高，但散点分布不对称，提示存在一定的发表偏倚，可能与阴性结果发表较少有关，见图9。

图9 血府逐瘀胶囊治疗血脂异常患者LDL-C漏斗图

3 讨论

血脂异常是动脉粥样硬化性心脑血管疾病发生发展的主要原因[19]。目前，临床治疗首选他汀类药物，但该类药物具有轻微肝脏毒性、肌肉毒性等不良反应及部分患者不耐受[20]。因此，寻找更为安全有效的调脂中药具有重要的现实及临床意义。

高脂血症属中医学“血浊”“脂浊”等范畴。引发高血脂的因素很多，饮食不节、情志失调、外邪侵袭等都可使人体脏腑功能紊乱，气血运行失常，以致浊邪内生，充斥脉道，日久成痰化瘀，甚则化为瘀毒[21-22]。中医治法以疏肝理脾、化瘀调浊为主[23]。血府逐瘀胶囊是清代医家王清任创制血府逐瘀汤的胶囊制剂，全方由桃红四物汤（地黄、桃仁、红花、当归、川芎、芍药）和四逆散（柴胡、枳壳、芍药、甘草）加牛膝、桔梗组成。桃红四物汤以理血药为主，养血活血；四逆散以理气药为主，疏肝理脾；桔梗引药上行以达胸中，牛膝引瘀血下行而通利血脉[24]。两方合用，共奏活血理气之功，使血脉通畅，瘀浊消去。

血府逐瘀胶囊临床适应证为气滞血瘀所致胸痹、头痛日久、痛如针刺而有定处、内热烦闷、心悸失眠、急躁易怒[25]。药理研究发现，血府逐瘀胶囊中的羟基红花黄色素A、当归挥发油、白芍总苷等具有降脂、抗动脉粥样硬化、保护心脏的作用[26-28]。临床研究发现，血府逐瘀胶囊可有效降低冠心病心绞痛患者血脂水平，减缓炎症进展，缩小斑块面积，改善血管壁结构，抗动脉粥样硬化[29-31]。

本研究结果表明，血府逐瘀胶囊及其联合治疗可提高临床疗效（P＝0.000 1），降低TC（P＜0.001）、TG（P＜0.001）、LDL-C（P＜0.001）水平，升高HDL-C（P＝0.02）水平，减少不良事件发生（P＝0.03）。此外，与单纯使用血府逐瘀胶囊相比，血府逐瘀胶囊联合其他西药的降脂疗效更加显著。本研究尚存在不足之处：①Meta分析是对原始文献的二次分析，可信度受原始文献数据影响；②纳入研究样本量偏小，结局指标统计量不足，可能会影响结果的精确性；③纳入研究数量有限，分析有一定局限性。

综上所述，血府逐瘀胶囊能安全有效调节血脂水平，但因本研究纳入文献数量及质量有限，该结论仍需更高质量RCT进一步验证。