缩泉胶囊治疗儿童遗尿症的系统评价

程莉华，吴文文，李 曼，倪明明

南京医科大学附属儿童医院 药学部，南京210008

1 资料与方法

原发性小儿遗尿症是指5 岁以上儿童睡眠过程中发生的非器质性因素尿失禁，每周超过2 次且时间持续至少3 个月，是学龄前期和学龄期儿童常见泌尿系统疾病之一[1]。2012 年遗尿症管理实用共识指南指出，国外5 岁儿童中约有16%的患病率，11～12 岁儿童中约有5%患病率[2]。而据我国《2017 中国儿童和青少年遗尿症流行病学调查报告》显示，国内约有15.2%的5岁儿童患有遗尿症，男性多于女性[3]。遗尿症不会对患儿造成器质性损伤；但由于其病程长且患儿处于身体生长发育和心理完善的关键时期，长期遗尿会造成患儿孤僻自卑等负性心理情绪，甚至出现注意缺陷、多动等行为障碍，不利于患儿的身心健康[4]。传统中医认为，儿童属稚阴稚阳之体，下元虚寒、脾肾两虚、心肾不交等阴阳失调，与小儿遗尿症关系密切。

缩泉胶囊源于《校注妇人良方》中的缩泉丸，方剂组成为乌药、益智仁、山药，其中益智仁固涩缩尿、温肾纳气；乌药行气止痛、温肾散寒；山药甘平入脾而益肾；三药皆可入脾、肾经，共奏温肾祛寒、缩尿止遗、助膀胱气化的功效，临床常用于小儿遗尿症的治疗[5]。目前，有多项临床研究表明，缩泉胶囊可明显改善小儿遗尿的症状，且不良反应少；但缺乏全面的系统评价。本研究采用Meta 分析方法，客观评价缩泉胶囊治疗小儿遗尿症的疗效及安全性，以期为临床提供循证医学证据。

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型国内外公开发表的随机对照试验，不论是否设盲均纳入研究。

1.1.2 研究对象诊断为原发性遗尿症患儿，年龄大于3 周岁，且每周遗尿2 次或以上，至少持续3 个月。

1.1.3 干预措施试验组为缩泉胶囊，单独使用或与其他药物联合应用，剂量和疗程不限；对照组为安慰剂或其他中医治疗手段，单独使用或与其他药物联合应用，剂量和疗程不限。

1.1.4 结局指标临床总有效率、膀胱容量、复发情况、OABSS 评分及不良反应发生情况

1.1.5 排除标准干预措施不符的文献；研究对象不符的文献；结局指标不符、无法提取完整数据的文献；综述类文献；回顾性分析；会议论文等。

1.2 检索策略

计算机检索Pubmed、Embase、the Cochrane Library、中国知网数据库、万方数据库和中国生物医学文献服务系统。检索时限均从各数据库建库起至2021 年4 月1 日。为全面获取有关研究，只用“缩泉胶囊”和“Suoquan capsule”作为关键词进行全文检索或主题检索。

1.3 文献筛选裁定

两位研究者根据先前制定的文献纳入和排除标准分开进行筛选，筛选出符合条件的文献后进行交叉核对，意见不同时通过讨论或咨询专家裁定。

1.4 数据提取和质量评价

用Excel 办公软件提取和归纳研究资料，提取资料包括文献题目、作者、发表时间、病例数（试验组和对照组）、方法学评价、干预措施、试验周期和结局指标等。同时将纳入的研究按照Cochrane 系统评价员手册5.1.0 偏倚风险工具进行质量评价，内容主要包括：随机序列的产生、分配隐藏、实施者和参与者双盲、结局评估中的盲法、数据的完整性、选择性报道结果、其他偏倚来源等。针对每篇纳入文献，对上述7 项做出“高风险”“低风险”“不清楚”的判断。

1.5 统计学方法

采用Rev Man 5.3 统计软件进行Meta 分析。二分类变量采用相对危险度（RR）为效应分析统计量；连续性变量采用标准化均数差（SMD）为效应分析统计量，设置95%置信区间（CI）。用I2评估异质性大小，若研究间I2≤50%，则认为研究间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta 分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta 分析，采用“倒漏斗”图评价分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

检出相关文献202 篇，通过阅读题目和摘要，排除综述、临床前研究和不相关文献，剩余20 篇进一步排除自身前后对照、研究对象不符等情况，最终纳入11 篇RCT（见图1），共纳入英文文献1 篇，中文文献10 篇（见表1）。患者合计1163 例，其中试验组637 例，对照组526 例。两组患者的年龄、性别等基本信息进行了统计学处理，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

图1 文献检索与筛选流程

表1 纳入研究的基本特征

2.2 方法学质量评价结果

在纳入的11 篇文献研究中，有3 项描述了具体的随机方法[8，14，15]；有10 篇研究未使用分配隐藏[6-13，15，16]；有9 篇研究未对实施者和参与者使用双盲[6-13，16]，有1 篇研究数据不完整[15]，纳入研究的方法学质量评价结果见表2。根据基本对称的漏斗图，发现纳入的研究基本不存在发表偏倚，漏斗图结果见图2。

表2 纳入研究文献的质量评价结果（篇）

图2 纳入研究文献的偏倚漏斗图

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 临床总有效率改善情况11 篇研究文献都报道了临床总有效率[6-16]，共纳入了1163 例遗尿患儿，其中采用缩泉胶囊治疗的试验组637 例，未采用缩泉胶囊治疗的对照组526例，各研究文献间无统计学异质性（P=0.04，I2=47），因此采用固定模型合并效应量分析，见图3。

图3 两组患儿治疗后临床总有效率的Meta 分析森林图

Meta 分析结果显示，使用缩泉胶囊治疗后的试验组的临床总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义 [RR＝1.16，95%CI（1.09，1.23），P＜0.001]。

2.3.2 膀胱容量有3 篇研究文献报道了遗尿患儿治疗后的膀胱容量[8，9，16]，共纳入了314 例遗尿患儿，其中采用缩泉胶囊治疗的试验组和未采用缩泉胶囊的对照组均为157 例，各研究文献间有统计学异质性（P<0.001，I2=95%），故选用随机效应模型进行分析，见图4。

图4 两组患儿治疗后临床总有效率的Meta 分析森林图

Meta 分析结果显示，遗尿患儿在使用缩泉胶囊和不使用的对照治疗后，两组的膀胱容量无显著差异 [SMD=0.80，95%CI（-0.39，1.98），P=0.19]。

2.3.3 复发情况5 篇研究文献报道了患儿的复发情况[8，9，11，15，16]，共纳入了502 例遗尿患儿，其中采用缩泉胶囊治疗的试验组266 例，未采用缩泉胶囊治疗的对照组236 例，各研究文献间无统计学异质性（P=0.39，I2=3），因此采用固定模型合并效应量分析，见图5。

图5 两组患儿治疗后复发情况的Meta 分析森林图

Meta 分析结果显示，使用缩泉胶囊治疗后的试验组的复发情况显著低于对照组，差异有统计学意义[RR＝0.41，95%CI（0.26，0.66），P=0.000 2]。

2.3.4 OABSS 评分有2 篇研究文献报道了遗尿患儿治疗后的OABSS 评分[10，12]，共纳入了225 例遗尿患儿，其中采用缩泉胶囊治疗的试验组112 例，未使用缩泉胶囊治疗的对照组113 例，各研究文献间有统计学异质性（P<0.001，I2=99%），故选用随机效应模型进行分析，见图6。

图6 两组患儿治疗后OABSS 评分的Meta 分析森林图

Meta 分析结果显示，在使用缩泉胶囊的试验组和不使用缩泉胶囊的对照组，两组的OABSS 评分无显著差异[SMD=-7.86，95%CI（-20.33，4.61），P=0.22]。

2.3.5 不良反应发生情况3 篇研究文献报道了患儿的不良反应发生情况[13，14，17]，共纳入了281 例遗尿患儿，其中采用缩泉胶囊治疗的试验组140 例，未使用缩泉胶囊治疗的对照组141例，各研究文献间无统计学异质性（P=0.64，I2=0），因此采用固定模型合并效应量分析，见图7。

图7 两组患儿治疗后不良反应发生情况的Meta 分析森林图

Meta 分析结果显示，使用缩泉胶囊治疗后的试验组的不良反应发生情况显著低于对照组，差异有统计学意义[RR＝0.38，95%CI（0.18，0.80），P=0.01]。

3 讨论

小儿遗尿症发病率随年龄增长而逐渐递减，但仍有部分患儿可持续至成年；而早期诊断和及时有效治疗是患儿健康人格形成的必要保证。国际小儿尿控协会推荐应用抗利尿激素的去氨加压素，其可作用于肾脏的远曲小管和集合管，浓缩尿液，减少尿液生成量和下调血管压力，提高唤醒泌尿系统的敏感性，并使之对来自膀胱的信号更为敏感，是目前西医治疗小儿遗尿症的一线用药[17]；但去氨加压素存在停药复发率高，部分患儿对其不敏感、同时伴有副作用多等缺点。2014 年《单症状性夜遗尿症管理的专家共识》认为，中西医联合治疗小儿遗尿症疗效显著、复发率低，已逐渐成为新的临床治疗方案[18]。

缩泉胶囊的“缩尿止遗”功效已被多项现代药理学研究证实，缩泉胶囊可通过调节肾脏组织水通道蛋白2 的表达，上调血浆中血管紧张素Ⅱ的含量，增加肾小管水的重吸收而减少尿量。此外，缩泉胶囊可通过调节水盐代谢改善膀胱逼尿肌的功能，能显著降低盘神经的放电冲动，减少膀胱容量和排尿压力，有助于尿液及时排出[5]。

本研究结果显示，缩泉胶囊单用或联合用药的试验组，相比对照组能显著改善患儿的遗尿症状，包括临床有效率的提高和复发率的降低。但是Meta 分析结果显示，患儿的膀胱容量在使用缩泉胶囊的试验组中没有显著大于对照组，同样对照组OABSS 评分也没有统计学意义的改善，分析原因可能是纳入的研究文献数量过少（仅2～3 项），且各研究文献间异质性较大，所以Meta 分析的结果可能会有一定偏倚，后期应继续追踪相关研究，进一步完善统计分析结果。纳入的11篇RCTs 中有3 篇提及治疗后的不良反应发生情况，结果显示，试验组的不良反应发生情况显著低于对照组，并且未见严重不良反应，说明缩泉胶囊的安全性也较高。值得注意的是，目前临床报道中药治疗小儿遗尿症的有效率差异悬殊，达25%～93%，可能与首诊西医师缺乏中医理论，未正确辨证论治，随意开具中成药，从而疗效难以得到保证。

本研究亦存在一定的局限性：首先电子数据库收录文献和检索策略可能存在不足而导致纳入偏倚。其次，纳入的研究缺乏多中心、大样本的研究，未说明估算样本量的依据，使得校验效能下降；最后国内多数文献在方法学上有欠缺，基于RCT 设计却未阐明随机分组方法,影响了研究结果的可靠性，试验设计的规范性有待提高。