临床转化，变数据为好药

王煜　王广兆

随着分子生物学、分子药理学等学科的发展，抗肿瘤药物的研究与开发已经成为肿瘤学领域的一个“风口”。药物临床试验的开展对医疗机构科研水平的提高、促进循证医学发展和合理用药等方面有重要价值。

在加快推进国家癌症医学中心建设的过程中，复旦大学附属肿瘤医院（下文简称肿瘤医院）着力聚焦肿瘤精准诊疗、粒子放射治疗、肿瘤病理诊断、新药和装备研发转化四大平台建设，打造临床研究高地，为抗癌事业贡献力量。

变数据为创新药

肿瘤医院临床研究的系统发展始于上世纪80年代，是国内同类医院中的先行者。1983年，医院成立药物临床试验机构办公室;1996年，医院医学伦理委员会成立;1997年，医院被卫生部确认为全国首批临床药理基地。

临床研究按发起者的不同，总体分为“申办方发起的注册类研究”与“研究者发起的研究”，前者由企业发起的为药械注册上市所进行的研究，后者由医疗机构的医护等研究人员发起的针对特定科学问题所做的研究。按研究的推进阶段，又分为一期至四期。

“最开始我们进行的临床研究多数还是集中于参与申办方发起的注册类研究，那时在国际多中心临床研究中，我们只是‘跟跑者。”肿瘤医院副院长、药物临床试验机构主任、一期抗肿瘤新药临床研究中心主任吴炅教授表示，“近年来，医院对临床研究越来越重视，获得了丰硕的成果，在某些研究领域已经实现了与国际先进水平的齐头并进。”

如今，肿瘤医院新立项临床试验项目逐年增加。仅2020年度新增临床试验项目368项，其中由医院牵头的项目达70%，几乎涵盖医院治疗的所有疾病种类。在2018-2020年全国药物临床试验机构药物临床试验量、临床试验注册类药物试验机构牵头比例的排行榜上，肿瘤医院都位居前列。

“业界对一项临床研究成果的最高认可形式，就是将它写入相应疾病的诊疗指南。2013-2020年，我院已经有超过20项临床试验成果被纳入国内国际各类指南，为肿瘤诊治领域贡献出‘中国方案、‘上海标准。”吴炅说。

三阴性乳腺癌治疗“中国方案”的成功探索，就是肿瘤医院在临床研究领域的卓越成果代表。

当下，乳腺癌已经逐渐成为一种可防可治的“慢性病”。但这种疾病中有一个亚型“三阴性乳腺癌”，即雌激素受体、孕激素受体、HER2（人表皮生长因子受体-2，乳腺癌基因之一）均表达为阴性，无论内分泌治疗或抗HER2靶向治疗方案的疗效对其都不理想，5年内复发转移风险高达20%。

目前，化疗仍然是三阴性乳腺癌的主要治疗方式。对于早期三阴性乳腺癌患者，术后以蒽环类化疗药物和紫杉类化疗药物为基础的辅助化疗是其标准的治疗方案，但患者5年无病生存率仍徘徊在80%左右。

是否能在既有传统化疗方案中，加入一些其他药物来提高疗效呢？肿瘤医院乳腺外科主任邵志敏教授研究团队始终在寻找这个“配方”。化疗药物“卡培他滨”对复发转移三阴性乳腺癌疗效较为显著，研究团队设想：是否可以在传统术后辅助化疗方案中加上这个药物呢？

自動药物冲配机器人。

为了证实这个研究猜想，2012年，肿瘤医院牵头、联合中国乳腺癌研究协作组开启一项全国多中心、随机、三期、前瞻性的临床试验，旨在寻找这种潜在“配方”可能的有效性。这项研究持续了8年，邵志敏团队在全国35家中心共筛选出636例三阴性乳腺癌患者，最终成功入组并接受治疗的患者有585例，其中试验组297例患者使用了传统化疗方案联合卡培他滨的治疗方案。

研究结果证实，试验组患者较传统方案，显著提高患者无病生存，5年无病生存率从80.4%提高到86.3%，总生存率提高了将近6个百分点;降低34%的事件风险，其中降低复发风险41%，降低远处转移风险37%。

以往为改善三阴性乳腺癌患者的预后，临床医生大多会选择加大化疗药物的剂量，从而导致患者耐受性相对较差，生存获益甚微。而肿瘤医院的方案中，试验组的患者耐受性良好，血液学不良事件发生率与对照组相当，并没有额外增加患者接受治疗时不可耐受的副反应。

2020年春季，该项临床试验研究成果在全球肿瘤学顶尖期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）在线发表，影响因子达28分。这是中国乳腺癌辅助治疗研究领域首个刊登在该期刊的具有中国自主知识产权的临床研究。未来，该方案有望写入各国的治疗指南，成为全球三阴性乳腺癌治疗的标准方案。

高效率机构助力研究

2020年7月，肿瘤医院成立临床研究中心。此举在全国医疗机构中具有表率意义之处在于，这是一个实体化、独立于医院其他科室运作的专门服务于临床研究的部门。

2020年10月，肿瘤医院临床研究管理委员会（临管会）正式成立，旨在进一步提升医院临床研究的标准化和规范性，依托临床研究中心平台，借助委员会专家团队力量，优化资源配置，开展更多高质量、高水平的临床研究，开创医院临床研究发展的新局面。目前该平台已开展一大批国际前沿、国内领先的多中心临床研究，成为肿瘤临床研究领域的优质“孵化器”。

目前，临床研究中心由实体部门和支撑体系组成。实体部门是专门从事临床研究工作的人员部门，包括药物临床试验机构办公室、医院伦理委员会办公室、一期临床研究病房与实验室、院内临床研究协调员（CRC）和临床研究护士团队。

临床研究中心成立以来，每月召开一次由医院院长主持的协调会，开展对各研究项目的督办、协调、落实工作;医学伦理委员会每月召开两次会议，每次审议十几个项目。这样的高效率，在国内机构中处于领先地位。

一期临床研究病房负责实施医院所有科室承接的一期临床试验，原来在徐汇院区有28张床位，2020年搬迁到浦东院区并拓展到50张床位。一期临床研究病房配备专职的医生、护士与院内CRC;特别是专门为CRC设置了办公室，以便他们完成对临床试验受试者的访视、开展案头工作。

同时，根据临床试验的不同特点，有的临床试验患者需要床位，有些只需给患者门诊输液，那么临床研究中心就在门诊设置相应的输液岗，探索开展了门诊临床研究的实施。

临床研究中心成立后，医院临床试验研究效率大幅提升。一般来说，一项临床研究在落地实施前，要经历一系列医院内和医院外的审批流程，其中医院内的审批工作又涉及多个管理部门。既往审批是“串联”形式，要等一个部门审完另一个部门才能开始审批。临床研究中心成立后，开始推行“并联”的工作方式，尽可能让院内的各部门同时进行审批，为临床研究团队节约时间。在这样的流程优化后，之前需要13个月的审批流程，最快可以缩短到只需3个月，节约了超过四分之三的时间！

吴炅透露：临床研究中心成立以来，每月召开一次由郭小毛院长亲自主持的协调会，开展对各研究项目的督办、协调、落实工作;医学伦理委员会每月召开1-2次会议，每次初审项目往往超过10项。这样的高效率，在国内机构中处于领先地位。

此外，临床研究中心应用的信息系统为这种高效“快马加鞭”。信息系统下设多个子系统，贯穿临床研究的各个领域、全部流程，基本可实现全面无纸化，将所有信息整合到统一的平台，让管理者一目了然。

以临床研究中心的组织形式来遴选和监督项目，更有利于有效开展质量控制。肿瘤内科主任胡夕春教授表示：在以前的项目审批中，一个研究团队负责人的资历比较老、有比较多的临床研究经验，他可能就更容易拿到临床研究项目;但现在，临床研究中心首先要评估项目是否真正具有业界领先性、是否能让医院建立在国际上的学科优势。“保证最前沿的项目最快获得审批。”

临床研究护士在临床试验项目的开展中发挥重要作用，岗位要求他们不仅要有一般护士的基本能力，还要具备科研能力。以前，这类人员多从临床一线护士抽调。如今，医院临床研究中心对临床研究护士的招聘、培训、管理设立了完整的制度，建立起一支专职、专业的临床研究护士团队。

对于院内CRC，肿瘤医院进行分级管理，为他们铺设了畅通的人事晋升通道，工作业绩优秀的派遣制CRC可以在劳动合同形式上转为院签制。

临床研究中心支撑体系包括的药房、统计、信息、财务等部门，均设定专职的联络员，为临床研究服务。

创新攻关未来可期

随着肿瘤医院在临床研究上的积累，许多之前只在中国开展二期、三期临床试验的外国重要药企，也开始在医院开展一期的临床试验。这意味着肿瘤医院在临床研究上的质量控制水平正逐步赢得国际同行的信任。

世界首个立体调度密集存储配发系统。

肿瘤医院（浦东院区）I 期临床研究病房。

“临床研究中心成立以来，医院已经与数家药企签署了临床研究战略合作协议。接下来我们将以临床研究中心为平台，将医院的优势资源展示给更多药企合作伙伴，与它们达成更加高效、紧密、深入的合作。”医院临床研究中心主任朱正飞说。

肿瘤医院重视临床研究的国际合作。2020年度，肿瘤医院共承接53项国际多中心项目，涉及30余个病种。

例如，胡夕春教授牵头的一项治疗HER2阳性乳腺癌的新型药物的临床研究就属于多国同步开展的国际多中心项目。在这一研究项目中纳入的82个病例中，肿瘤医院提供了69个病例，而参加的其他国家医疗机构总共提供了13个病例。

国际上，该疾病的二线治疗标准方案为T-DM1（恩美曲妥珠单抗），它是一种抗体药物偶联物（ADC）;项目中，胡夕春教授团队研究的新药也是一种ADC药物，特点在于疗效好、毒性较强。

在研究过程中，胡夕春团队发现该新药在肝脏毒性和血液学毒性方面明显轻于T-DM1;团队同时发现该新药存在其他不良反应，包括肺间质性疾病和角膜上皮损伤。团队根据该药物的不良反应制定了一系列全程管理方案。

目前该研究药物已在国内开展了二期和三期临床试验，疗效较好。研究团队认为，该药物在HER2阳性的其他肿瘤，包括胃癌、胆囊癌、胆管癌、泌尿上皮肿瘤中都值得进行进一步探索。

在吴炅看来，各学科的专家在临床研究中获得了长足的锻炼与成长，取得了许多优秀的成果。除了前述的邵志敏團队的三阴性乳腺癌治疗方案外，叶定伟教授牵头的肾癌领域临床研究、章真教授牵头的结直肠癌的新辅助治疗方案临床研究等，都是非常成功的例子。

2019年9月开业的肿瘤医院（浦东院区）位于上海张江科学城，毗邻上海国际医学中心与上海市质子重离子医院，是肿瘤医院开展临床研究的新的强力阵地。在医院的布局中，浦东院区是临床肿瘤中心，更是基础研究和临床转化研究的摇篮。临床研究进展与临床需求有机结合，“双轮驱动”形成从动物研究到临床实践的转化研究闭环，为抗肿瘤新药临床转化及肿瘤个体化精准药物筛选提供平台。

随着浦东院区的运行，肿瘤研究所浦东实验室新增实验室面积约6500平方米，动物实验中心1800平方米;入驻专职研究和工作人员26人、研究生58人。试运行以来，发表SCI论文总影响因子约266分，其中10分以上论文7篇。

吴炅透露：规划中的浦东院区二期工程将兴建一栋拥有600张床位的大楼，将全部用于临床研究，未来的研究空间将进一步得到整合，体现系统、高效、便捷的特点。对于临床研究而言，浦东院区无论从物理空间还是政策支持上，都有更大的空间。“我们鼓励各学科的研究人员到浦东院区去开展临床研究，闯出一片新的天地。”他说。

随着肿瘤医院在临床研究上的积累，许多之前只在中国开展二期、三期临床试验的外国重要药企，也开始在医院开展一期的临床试验。