面向未来载人星际航行的空间低代谢调节技术

戴钟铨李莹辉杨 超张洪玉吴 峰王海龙王林杰

(中国航天员科研训练中心航天医学基础与应用国家重点实验室，北京 100094)

1 引言

对载人深空探测而言，为提供生命保障，对推进力和燃料需求必然增加。因此，在保持乘组安全健康和工作效率前提下，需降低航天员的代谢消耗，使生命保障系统载荷最小化。

低代谢是指机体代谢率降至基础代谢率以下，进而降低能量和物质消耗，减缓或预防某些航天医学问题的发生。长期载人飞行途中让航天员大部分非工作时间处于低代谢状态，可极大降低飞行载荷、减缓航天员心理压力和人际关系矛盾。

1960年，Hock提出休眠低代谢在星际航行中的潜在应用。1968年公映的科幻电影《2001太空漫游》对未来星际飞行做出了最为大胆的设想和呈现——让航天员处于休眠状态。2004年，ESA提出航天员以模拟动物休眠状态进行星际飞行的设想，并制定了动物休眠生理研究计划。2013年，ESA未来科技咨询小组(FTAP)确认蛰眠和休眠通用技术在载人深空探索中应用潜能。2013年，NASA资助SpaceWorks公司“让航天员处于麻痹状态(Torpor)完成火星之旅”项目，探索让漫长火星旅行的航天员进入亚低温休眠状态的可行性；在完成二期医学评估、营养水分供应等5个方面的研究内容后，推荐采用10～14天麻醉状态以及2～3天恢复期的周期性亚低温休眠方案。此外，NASA也在不同研究计划中布局基于代谢控制的空间飞行环境适应性研究。2018年，中国载人航天工程启动了空间飞行低代谢调节技术概念研究，旨在探寻适用空间环境的低代谢调节技术及其可行性。2019年，ESA系统评估休眠给火星任务带来的优势后，认为未来20年内人类可实现休眠方式登陆火星。

本文对休眠和禁食低代谢调节技术的特点、优势、局限性及其在未来深空探测方面的应用可行性和模式等方面进行综述。

2 休眠生理机制和模式

2.1 哺乳动物休眠的基本特征

休眠是动物为了摆脱寒冷(高温)和食物匮乏等恶劣环境而进化形成的适应性生理现象，其主要特征是极低的代谢消耗，且在长期休眠期间几乎不发生骨丢失和肌萎缩。休眠时体温在-3～30℃之间，代谢率平均减少为基础代谢率的5.1%左右，可节省90%能量。在持续3～7个月的休眠期，熊依然能保持几乎正常体温(31～35℃)，但其代谢率降低到活动状态的50%～60%，心率从40次/min降低到10次/min，且对环境危险因素敏感。

动物休眠期由多个入眠-深眠-觉醒交替进行的休眠阵组成，休眠阵持续时间平均为355.3小时。在休眠前肥育期动物主动储存了相当于体重30%～50%的脂肪，为休眠期间供给能量并起保温作用。在入眠过程中，心率持续下降伴随着血管收缩、呼吸率和氧气消耗显著下降、产热减少及体温下降。在持续数小时到数周的深眠阶段，所有生理特征都保持极低代谢稳态。在极短的觉醒期，因要维持较高体温，而消耗大量能量。据研究，休眠期间大约70%～80%的能量消耗发生在觉醒期。休眠动物的代谢抑制、能量消耗及休眠阵持续时间等可为载人星际航行的低代谢调节模式提供重要参考。

2.2 灵长类休眠的生理和遗传基础

动物休眠行为是由遗传基因控制的。比较基因组学研究证实休眠基因普遍存在，只是在进化过程中其调控机制在非休眠动物中失效了。最新研究发现生长在马达加斯加岛的3种狐猴具有休眠习性。脂尾鼠狐猴可进行长达7个月之久的休眠，且休眠期间心率从正常180次/min降低到4次/min，呼吸极为缓慢；倭蜂猴(Nycticebus pygmaeus)会有长达63 h的休眠。这是在遗传物质上最接近人类的休眠动物，为理解人体具有诱导休眠状态的潜力提供了重要信息。

2.3 人体类休眠状态的现实特例

在某些特殊条件下，人类可以进入类休眠低代谢状态。2006年10月，日本旅游者MitsutakaUchikoshi从深陷雪山类休眠状态(体温降到22℃、心跳和呼吸几乎停顿)22天后，成功苏醒且恢复健康。1999年5月，挪威滑雪者Anna Bagenholm被困于冰水中80分钟，从核心体温只有14.4℃其状态中得以挽救，并返回工作岗位。加拿大13个月大的Erica从体温只有16℃的临床死亡状态中苏醒且未发生严重损伤。这些超越人类极限、进入类休眠状态并存活下来的例子说明诱导人进入休眠样低代谢状态是可行的，但尚需挖掘出诱导机体进入休眠状态的生理机制和关键分子。

自2005年起，采用全身性代谢抑制剂(HS、5-AMP)、中枢神经受体拮抗剂(muscimol、N6 cyclohexyl adenosine)诱导大鼠等非休眠动物出现类似天然休眠状态的特征。2020年5月，《自然》发文在小鼠大脑中找到一群对体温控制起关键作用神经细胞，人为激活这些神经细胞可触发小鼠体温和能量消耗大大降低，进入类似休眠的状态。这些研究证实中枢神经系统在诱导休眠过程中的作用，人工诱发自然休眠状态是人类空间应用的最理想状态。

2.4 基于休眠原理的亚低温疗法

在临床上有休眠疗法之称的亚低温治疗是一种以药物或物理方法使患者体温处于可控性的亚低温状态(29～35℃)，降低机体代谢和耗氧量，达到治疗或减缓疾病的目的。自1941年首次应用低温治疗颅脑损伤起，治疗性亚低温技术已在重度颅脑损伤、新生儿缺血缺氧性脑病、心跳骤停等急诊治疗上得到应用。由于体温低于28℃时，常伴有诱发心率失常、凝血机制障碍等严重并发症，而中度亚低温(32～35℃)治疗3～14天就可以显著改善急性脑损伤病人的效果。NASA正在资助将该技术用于火星探索之旅的航天员低代谢状态诱导和维持的研究。降低人体体温和新陈代谢是可行，但该方法主要用于短期特殊病人的治疗，不以长期低代谢状态维持为目标，但可为载人航天应用提供借鉴。

3 长期禁食模式

3.1 禁食的概念和模式

禁食通常是指有意识地在12 h到3周时间内不摄入或摄入极少量食物的饮食模式。在主动性禁食模式下，身体不断进行生理调整以使机体对能量需求降到最低，同时系统性更新能量储备和衰老组分，达到新稳态。据推算，健康人在非苛刻条件和情绪压力下可禁食生活50～75 d。饥饿经常是由于多种疾病和特殊环境状况被动性引起营养不良的极端形式。Biosphere-2实验研究表明，人可在长期有限能量供应条件下维持健康生存，说明合理的禁食模式可实现低代谢状态，降低食物消耗。

根据禁食程度可分为轻断食、卡路里限制饮食和完全禁食等模式。轻断食就是在禁食期间可以进食极低能量(25%～30%)的果蔬菜汁；卡路里限制饮食一般指长期将能量摄入控制在50%～70%的饮食模式；完全禁食是除了饮水外完全禁食一切食物。按照禁食时间大致可以分为限制进食时间、间歇性禁食和长期禁食。限制进食时间通常采用16/8或20/4(禁食时间/进食时间窗口)模式；各种间歇性禁食主要包括隔日禁食、5＋2等模式，主要区别在于禁食时间、模式和间隔时间；长期禁食通常是指连续完全禁食超过3天的饮食模式。

3.2 长期禁食低代谢状态

机体每日总能量消耗(TEE)包括静息能量消耗(REE)、食物产热效应(TEF)和活动能量消耗(AEE)。REE约占TEE的2/3，主要用于维持体温、修复内脏器官、支持心脏功能和呼吸等；TEF是食物摄入引起的强制性能量消耗，占5%～10%左右，与膳食大小、组成有关；AEE约占TEE的30%～40%，用于各项机械性活动。长期禁食可降低机体总能量代谢消耗，短期禁食(小于3 d)和间歇性禁食对REE的影响尚没有定论。斋月禁食期间和短期禁食导致REE下降，但TEE方面还存在争议，也有研究显示48 h禁食导致健康志愿者基础代谢率平均升高3.6%。Zauner等研究表明，禁食早期由于去甲肾上腺素升高导致REE升高，但禁食4 d时REE开始下降，这与早期耗能的糖异生作用升高相关。前期开展的10 d完全禁食人体实验结果表明，禁食前3 d，REE升高，随后REE下降8.2%～37%，且代谢调控激素三碘甲状腺原氨酸T3和游离三碘甲状腺原氨酸FT3均显著下降。

4 机体低代谢调控

4.1 休眠低代谢与航天医学问题

4.1.1 休眠对骨骼肌肉系统的保护作用

休眠动物在历经数月休眠期后，骨骼和肌肉仍能保持较完整的形态结构和功能，并在觉醒后能快速恢复活动能力。熊、土拨鼠等动物在长达5～7个月休眠后骨骼几何结构、矿物质密度和骨强度都没有发生显著变化，只有部分小型动物发生显微结构变化，但不影响其觉醒后的快速活动能力。休眠期间熊的骨转换率下降，可节省能量。骨骼肌的收缩功能得以完好保留，包括肌肉强度(相对于休眠前只下降12.6%)、收缩时间(下降2.2%)、松弛时间(下降1%)等。肌纤维横截面积未发生明显变化，慢肌纤维比例有不同程度增加，且骨骼肌质量降低程度远低于常规废用性所致的损失程度。休眠过程中尿素回收机制还可避免肌肉蛋白损失。这种保护机制对长期空间飞行导致的骨丢失、肌萎缩的对抗防护具有重要的指导作用。

4.1.2 休眠对心血管系统稳态的保护作用

在休眠期间，动物呼吸和心跳频率显著下降，但心肌没有发生结构性和功能性萎缩，还能保证心、脑等重要器官的血液供应。休眠动物的心血管系统具有耐低体温、抗心律失常、耐缺氧等特点，能防止因血粘滞度大引起的脑血栓和心肌梗塞的发生。人和多数恒温哺乳动物保持心脏节律性搏动的最低温度在15～20℃；休眠哺乳动物心脏在接近0℃时仍能收缩，心率、血压和细胞内环境得以维持，而非休眠动物在体温降至低于20℃时，就会出现心室功能障碍和心律不齐。低温时心肌细胞内钙离子浓度暂时性升高，增加收缩力量，是心率降低的代偿性反应。冷诱导蛋白CIRBP和RBM3表达增加可能有助于维持肌肉质量并减轻冬眠期间的氧化应激。人类期待将休眠心脏概念和技术用于未来缺血性心脏疾病的临床应用，这也是未来对抗空间飞行心脏萎缩的重要策略之一。

4.1.3 休眠的抗辐射效应

在星际航行中，宇宙辐射是无法回避的问题。在长达数年深空探测飞行任务期可持续积累超过1 Sv。休眠能提高致死剂量照射地松鼠的存活率。休眠期间动物细胞抗辐射应激能力显著高于非休眠动物，全身性的低体温和代谢抑制可能是辐射保护作用，低体温导致的双链断裂修复活性减弱，并没有对细胞生存产生显著负面效应。在致死和非致死辐射剂量照射后，轻微冷刺激都能对造血干细胞和祖细胞起到保护作用，但目前还缺乏对抗辐射效应的量化评估手段。最近有研究发现，代谢减缓可减少果蝇的基因突变，甚至可完全绕过致死突变的不利影响。人工休眠或许是长期深空探测辐射保护的有效策略。

4.2 禁食低代谢与航天医学问题

4.2.1 糖脂代谢

近60多年的空间飞行、地基实验表明，在失重或模拟失重条件下，机体糖脂代谢表现出亚临床性糖尿病变化，具体表现为外周胰岛素抵抗、血糖升高和糖耐量异常等，主要原因是外周组织(骨骼肌等)对胰岛素产生抵抗，而高血糖又导致胰岛β细胞代偿性分泌胰岛素增加。Yang等研究表明60 d头低位卧床模拟失重效应导致糖脂代谢发生紊乱。禁食可降低血液胰岛素水平，改善糖尿病人的胰岛素抵抗。

4.2.2 骨骼与肌肉

有研究数据表明长期能量限制可降低骨密度，但不影响骨骼质量。6个月间断性禁食和能量限制不会导致骨密度显著下降，而长达2年连续能量限制(减少25%)可导致骨密度下降。陈国强等研究表明条件三羟基丁酸具有促进成骨细胞骨形成活性，而且能对抗尾吊导致的骨丢失，而禁食可显著提升血液三羟基丁酸水平。长期禁食可导致分子伴侣蛋白和自噬介导分子表达升高，清除功能障碍蛋白质和衰老细胞器，从而改善肌肉质量。禁食3 d后肌肉蛋白降解系统没有变化。

4.2.3 神经免疫功能和情绪调节

飞行后核磁共振分析表明，航天员发生进行性脑区域变化，可影响认知和运动能力。飞行大鼠脑组织的蛋白组学分析表明空间环境严重影响神经元结构和代谢功能。禁食可改善代谢综合征，抵消多种神经性疾病，优化神经元生物能、可塑性和弹性。禁食已作为阿尔茨海默氏病等退行性神经疾病的潜在疗法。酮体对脑神经细胞具有保护作用，增强线粒体功能，减少炎症和凋亡因子表达。酮体组分β羟基丁酸是预防中风和退行性神经疾病的内源性保护因子，具有神经保护功能和抗炎症效应。长期禁食可提高中枢神经递质、内源性阿片肽等，具有减轻焦虑、愉悦情绪和镇静作用。周期性长期禁食可预防各种免疫系统损伤，激活免疫系统。

综上所述，长期禁食虽然会导致肌肉蛋白分解，但可通过控制合理的禁食时间或辅以氨基酸等补充避免其发生。禁食对糖脂代谢、神经、免疫等空间飞行关注的医学问题都有很多益处，但对骨代谢影响尚不明确。

5 低代谢调节技术存在的问题和瓶颈

5.1 休眠对记忆、免疫功能的影响尚存争议

休眠动物经历了整个大脑突触数量减少、形态及效率改变，可能会影响大脑记忆功能。地松鼠休眠后总是忘记刚刚学习的路线，欧洲黄鼠休眠后无法记起休眠前学习过的任务。但是也有研究显示休眠期间突触蛋白没有发生变化，且不影响蝙蝠的记忆保留功能。最近关于叙利亚仓鼠迷宫实验表明休眠不影响海马记忆功能[74]。

在休眠低体温和低代谢状态下，先天和适应性免疫性系统功能受到影响，白细胞数量减少，补体水平降低和对LPS响应性减弱等，这将增加机体感染的风险，但是低体温下大多数病原体也处于失活状态。最近有研究显示，欧洲大耳蝙蝠进化出冬眠期间应对真菌感染免疫炎症反应，能维持能量节省与病原体消除之间的平衡。

虽然记忆和免疫下降问题还有待深入研究，但休眠动物已经进化出相应的防护措施，即在长期休眠过程中，动物会不定期地觉醒。虽然觉醒是个高耗能过程，但休眠动物依然定期觉醒，可见其在动物休眠生存中具有重要保护作用。关于动物觉醒作用存在多种假设:①避免中枢神经系统受损；②暂时性增强免疫系统功能；③检查身体健康状态；④为了性腺的发育；⑤补充维持机体基本功能所需的蛋白分子。

5.2 人工诱导休眠低代谢还需要机制上的突破

自然界动物休眠模式多种多样，休眠期间的生理变化特征、休眠时间和时长也存在巨大差异，挖掘各种休眠动物内在的入眠、深眠和觉醒的生理调节的共性机制，为发展人工诱导自然休眠状态和空间低代谢调节技术提供科学依据。环境温度、食物短缺和光照等外在因素导致生物体内激素、生物钟周期等内在因素变化，促进动物为入眠做准备和进入休眠状态。物理散热、化学剂诱导、食物和光照控制等方法可使非休眠哺乳动物进入休眠状态。早期研究表明，硫化氢、5-AMP及甲状腺激素衍生物等具有诱导动物进入自然休眠或类似休眠的功效。Spacework拟采用被动冷却系统、代谢抑制性药物和腺苷A1AR激动剂组合使核心体温降到31.7～33.9℃，并维持10～14 d低代谢状态。虽然已经证明休眠动物血液中存在天然诱导休眠因子，但尚未被完全挖掘。目前，除了物理降温的亚低温临床治疗方案外，尚无有效的可应用于人体的诱导措施和方案，还需要从系统生物学角度，从整体调节机制上研究动物入眠、维持、觉醒机制，为人体应用寻找有效途径。

休眠状态在骨骼肌肉系统、心血管稳态维护、神经免疫功能和情绪调节、糖脂代谢稳态等方面具有积极的保护作用，但也亟待分子机制方面的突破，以期为航天医学问题的对抗防护措施研究提供新靶点和新策略。

6 结论

1)休眠和禁食是最具应用潜能和可实现性的低代谢调节技术。它们都能有效降低新陈代谢和能量消耗，还具有对抗长期空间飞行导致的航天医学问题的潜能，但依然亟待阐明休眠对生理低代谢的诱导、维持和保护的分子机制。

2)自然安全的休眠诱导理论和技术突破后，休眠可用于更长期(数月～数年)载人深空探测和星际航行任务。基于休眠衍生的亚低温治疗，尚需评估其在正常人体中应用的安全性、代谢消耗变化以及营养补充方案。

3)短期禁食是应对空间飞行和地外基地运行期间食物短缺应急情况的理想选择；合理的间断性禁食是现阶段及未来可实际应用的载人深空探测低代谢模式；辅以心理调节的禁食低代谢调节技术，虽然在诱导低代谢的效率等方面还有待提高，但其安全性更高，可应用于载人空间飞行的食物短缺应急突发状况、月球等地外生存基地(数日～数月)，提高食物的使用效率。