紫外红外光对骨代谢及肠道菌群影响的研究进展

马 政 付玉明 ∗刘 红

(1.北京航空航天大学生物与医学工程学院，北京 100191；2.北京航空航天大学生物医学工程高精尖创新中心，北京 100083；3.北京航空航天大学空天生物技术与医学工程国际联合研究中心，北京 100191)

1 引言

骨健康是在载人航天、水下潜航等密闭隔离的特殊人工光照环境下必须关注的重要生理健康问题。目前载人航天器、潜艇的人工照明系统多为节能长寿命的白光LED，其光谱与太阳光存在显著不同，主要表现为不包含紫外与红外波段。而紫外和红外光对人体健康具有重要影响。适量的紫外光照射可以增强人体免疫力，还可以调节神经系统、内分泌系统功能，促进机体新陈代谢；而红外光可以促进机体细胞活性，促进组织修复与再生。由于缺乏紫外、红外等有益波段，长期在人工照明环境下工作生活，人体健康不仅面临维生素D缺乏、新陈代谢紊乱、免疫力下降等问题，还会对人体骨骼产生负面影响。前期研究已经证明，在和平号空间站内的人工光照条件下，紫外含量过低不能刺激人体合成充足的维生素D用于骨形成。近年来的研究表明，执行长期航行任务的潜艇艇员与长期室内工作人员均出现了骨密度下降、骨质疏松加剧的现象。因此，为了保障长期在密闭隔离环境中工作人员的骨健康，一个潜在的解决方案是在人工光源中添加适宜波段和能量密度的紫外、红外光谱，设计科学合理、安全高效的人工健康光源。

了解紫外、红外光谱对骨代谢的影响机制是设计健康光源、改善骨代谢的重要基础。然而，紫外、红外光究竟以何种方式影响骨代谢途径，目前尚不完全清楚。一方面，紫外、红外光谱可以直接作用于人体骨代谢；另一方面，紫外、红外光谱可能通过免疫、代谢等其他途径间接影响骨代谢。越来越多的研究证明，紫外、红外光疗会产生明显的全身效应，将紫外或红外照射应用于身体的一个部位，可对远程器官产生有益结果。这提示紫外、红外照射可能通过影响其他部位进而进一步影响骨代谢。近年来的肠骨轴研究证实了肠道菌群与骨代谢之间具有紧密联系。因此，肠道菌群可能是紫外红外光影响骨代谢的重要介导器官。

本文综述紫外、红外光照对骨代谢、肠道菌群影响的研究进展，就肠道微生物介导紫外、红外光照影响骨代谢的潜在机制提出展望。

2 紫外、红外光直接影响骨代谢

2.1 紫外光照射对骨代谢的影响

适量的紫外光照射能够促进维生素D的合成进而改善骨代谢。紫外(UV)B辐射(280～320 nm)是太阳紫外光谱(200～400 nm)中唯一诱导维生素D合成的部分，宽频带UVB(BBUVB)和窄带UVB(NB-UVB，311±2 nm)都能改善维生素D的状态。皮肤中的7-脱氢胆固醇需要紫外光辐射后才能转化为维生素D前体，后者最终通过热异构化转化为维生素D。

已有大量研究表明，人工紫外光应用于人或动物补充维生素D，促进骨形成的高效性与安全性，具有很好的应用前景。如Kalajian等发现紫外光B发光二极管(LEDs)刺激人体皮肤中产生维生素D的效率是太阳的2.4倍。另一项针对于维生素D缺乏症患者的随机临床试验证明，每周进行3次小剂量LED窄带紫外光B照射比每天口服1600 IU维生素D更有效地治疗维生素D缺乏症。动物实验发现，在人工照明环境下补充紫外光照射的大鼠骨形成率增加，骨吸收率降低，骨密度提高，并且对皮肤无不良影响。最近一项采用新型紫外LED装置对缺乏维生素D的衰老加速小鼠模型进行小范围紫外光照射(UVR)发现，UVR使血清25(OH)D和1，25(OH)D水平均升高，骨小梁体积和骨骼强度也有显著增长，紫外光照射可能改善与维生素D缺乏相关的骨代谢。

紫外光除了可以通过诱导维生素D的合成改善血清中25(OH)D的水平外，还可以通过免疫途径影响骨代谢。先前的研究已经表明，紫外光通过增加循环Treg细胞数量进而分泌更多的白细胞介素-10(IL-10)。而IL-10作为抗炎的细胞因子，可有效抑制骨吸收，已被证实对去卵巢小鼠骨质疏松的治疗有明显作用。

2.2 红外光照射对骨代谢的影响

红外光(IR，760 nm～1 mm)照射对骨的作用主要体现在两个方面:

1)由于红外光对组织的高渗透性，可以刺激成纤维细胞增殖，使胶原蛋白分泌增加，直接影响骨骼修复和生长。如体外细胞实验表明，LED红外照射(880 nm；8 J/cm；50 mW/cm)可使小鼠来源的成纤维细胞、大鼠来源的成骨细胞和骨骼肌细胞的体外培养生长速度提高140%～200%；人体实验还表明，LED红外照射(880 nm；4 J/cm；10 mW/cm)治疗使海豹突击队队员的肌肉骨骼训练损伤改善了40%以上，并缩短了美国海军潜艇上船员的伤口愈合时间，改善了新陈代谢。Pinheiro等用LED红外照射(850±10 nm，16 J/cm，150 mW)结合骨缺损生物填充材料治疗骨缺损的雄性Wistar大鼠，发现红外LED照射使骨修复过程加快，并改善了新形成骨的质量。Pinheiro等进一步的实验还发现无论是否植入生物材料，红外LED照射都能改善骨愈合和生长。Aicole研究表明，以骨质疏松大鼠模型为实验材料，红外LED照射治疗可刺激成纤维细胞胶原沉积的增加，进而改善骨质疏松。

2)红外光还可以通过改善血液循环，调节机体免疫功能，提升巨噬细胞吞噬能力和炎症因子的分泌来影响骨代谢。Xavier等研究了红外LED对大鼠炎症过程的影响，发现红外LED可降低炎症细胞内白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的mRNA表达。这二者都是与骨代谢有密切联系的细胞因子，IL-6作为一种促炎细胞因子，已被证明可促进骨吸收。而TNF-α是骨分解的动因之一，具有促进骨吸收，抑制骨形成的作用。在另一项将红外LED疗法应用于骨关节炎治疗的研究中，与未治疗组相比，软骨中Ⅱ型胶原mRNA表达上调，软骨和滑膜组织中TNF-α表达下调，炎症水平均有所降低，红外LED光疗显示出潜在的抗炎功能及对关节软骨表面失稳的保护作用。

3 肠道微生物介导紫外、红外影响骨代谢

3.1 紫外、红外光照对肠道菌群的影响

紫外光照射可诱导产生维生素D，而维生素D可以通过诱导抗菌肽基因和调节肠道上皮层的紧密连接蛋白来增强免疫功能，间接影响肠道微生物群。在一项以加拿大健康女性为实验对象的研究中发现，皮肤暴露于NB-UVB灯光照射下，所有参与者的25(OH)D浓度显著增加，并且肠道菌群发生变化；而且紫外光对肠道微生物组成的调节作用在缺乏维生素D的人身上表现的更加明显，乳杆菌科、理研菌科、梭状芽孢杆菌科等都出现了明显的富集。这些菌群富集可能在骨代谢中发挥着重要功能。李丽研究证实，小鼠灌胃乳杆菌T3L后，肠道菌群的多样性发生改变，产短链脂肪酸(Short-chain Fatty Acids，SCFAs)的菌属增多，同时股骨力学参数和骨密度均有所升高。Fukuda等的研究证实梭状芽孢杆菌群可以增加结肠内乙酸、丙酸等SCFAs的产量，并能起到抗炎的作用。抗炎细胞因子分泌的增加，可以有效抑制骨吸收，同时还可以促进骨形成。

另外，有证据表明紫外线照射皮肤改变肠道微生物群也可不依赖维生素D。Ghaly等观察了在饮食维生素D高含量、中含量和低含量的情况下，UVB照射对肠道微生物组的影响，发现无论饮食中是否存在维生素D，长期暴露在UVB下都会增加肠道微生物组的α多样性。与未受紫外光照射的小鼠相比，皮肤受紫外光照射的小鼠白细胞介素1β表达减少5倍，表明紫外光照射产生了抗炎作用。同时其肠道菌群发生了显著变化，厚壁菌丰度升高，而拟杆菌丰度降低。Ghaly等、Shaw等研究表明，一些厚壁菌如粪球菌属在紫外线照射下富集，产生具有抗炎作用的SCFAs。此外，Bosman等也发现小鼠暴露于NB-UVB下，其肠道菌群中可生产SCFAs的

Lachnospiraceae

、

Ruminococcus

和

Clostridiaeae

菌丰度增加，肠道代谢物中的丁酸、乙酸等SCFAs增加。而先前的研究已经证实，SCFAs本身可以调节胰岛素样生长因子1(IGF-1)的水平改善骨代谢。上述研究证明了紫外光在改善骨代谢中，肠道菌群可能发挥了重要作用。红外光照射也会对肠道菌群产生显著影响，主要表现为可以诱导产SCFAs的菌属变化、刺激有益菌的生长、下调与微生物组失调相关的细菌比例以及保证肠道粘膜的完整性。例如，Bicknell将小鼠腹部接受低强度红外(808 nm)激光照射，提取粪便中的DNA后，对其进行16S rRNA基因测序，与对照组相比有明显的差异，特别是经红外照射的小鼠粪便中

Allobaculum

菌丰度明显升高。

Allobaculum

菌作为一种与肠道健康相关的细菌，有利于粘膜层强化和更好的粘膜完整性。在使用7.7～10μm波长的红外光照射小鼠后，也可以使肠道菌群发生显著变化，拟杆菌门、疣微菌门丰度增加，厚壁菌门减少。Khan等研究表明，远红外辐射也可以诱导肠道菌群的变化，具体表现为脱铁杆菌门(

Deferribacteres

，由几种病原体组成)丰度降低，阿利斯提比斯菌(

Alistipes

)，巴氏杆菌(

Barnesiella

)和普雷沃氏菌(

Prevotella

)等有益菌属的丰度升高，另外还提高了SCFAs产生菌梭状芽胞杆菌(

C.Cluster IV

，

C.Cluster XIV

，

C.ClusterXIVa

)簇群的相对丰度，上调小鼠肠上皮屏障中的G蛋白偶联受体(G Protein-coupled Receptors，GPCR)的基因表达，而GPCR在肠上皮细胞表面表达，能够促进肠内环境平衡和调节炎症反应，进而促进骨形成。这些研究也体现了肠道菌群在红外光改善骨代谢中的介导作用。

3.2 肠道微生物介导紫外、红外光照影响骨代谢的可能机制

通过上述文献分析，可以认为紫外红外光能够通过肠骨轴发挥改善骨代谢的功能，其潜在的机理可能如图1所示。

图1 肠道菌群介导紫外红外影响骨代谢的可能代谢途径Fig.1 Intestinal flora mediates possible metabolic pathways of ultraviolet and infrared effects on bone metabolism

首先，经适量的紫外、红外光照射后，肠道菌群会响应外界刺激变化，导致代谢产物变化，主要是SCFAs的增加，影响钙离子代谢通路和其他细胞因子的分泌，进而影响骨代谢。例如，紫外、红外光照射后，宿主肠道菌群中产SCFAs菌的丰度都升高，目前普遍的机制认为肠道微生物发酵产生的SCFAs降低了肠道内腔的PH值，提高了钙、镁、铁等矿物质的吸收，进而影响了宿主的骨代谢。SCFAs除了可以影响离子代谢通路外，还可以诱导细胞因子的分泌来调控骨代谢。用微生物代谢产物SCFAs补充经抗生素处理的小鼠后，可使IGF-1和骨量恢复到未经抗生素处理小鼠的水平，由此可推测出SCFAs的产生可能是微生物群增加血清IGF-1的机制之一。为了进一步阐明SCFAs在影响骨代谢中的作用机制，Lucas等用适量的SCFAs和可被肠道菌发酵生成SCFAs的高纤维饮食喂养小鼠发现可显著增加骨量，预防骨量丢失，SCFAs对骨骼的保护作用与抑制破骨细胞分化和骨吸收有关。微生物的代谢产物也连接着肠道免疫和肠道微生物群，可以通过影响宿主肠道通透性及免疫状态来调节骨代谢。例如，丁酸盐通过激活肠上皮细胞(Intestinal Epithelial Cells，IECs)中的G蛋白偶联受体(GPR43或GPCR109A)来影响NLRP3(Nucleotide-binding Oligomerization Domain，Leucine-rich Repeat and Pyrin Domain-containing 3)炎性小体，促进下游炎性细胞因子IL-18的表达，调节宿主和微生物群之间的相互作用，从而促进上皮修复和维持屏障功能。SCFAs还被证明通过G蛋白偶联受体直接影响交感神经系统，从而控制宿主能量消耗以维持代谢稳态。

其次，特殊光照除了诱导产生SCFAs菌的变化外，还可以调节厚壁菌门/拟杆菌门的比例；而厚壁菌门和拟杆菌门作为肠道菌群中的优势菌门，与肠道健康密切相关，其比例变化已被证明会改变肠道通透性；而肠道通透性的变化又会导致肠道免疫状态的改变，会对骨代谢产生重要影响。比较有趣的一点是，紫外光处理后宿主肠道内的厚壁菌门/拟杆菌门的比值是升高的，而在经红外光处理后该比值是降低的，尽管可能是受到不同模型动物的影响，但其具体原因还有待进一步实验验证。

最后，在健康的肠道中，微生物群和肠道免疫系统相互作用以维持体内代谢平衡。从目前的数据还难以说明在特殊光照后是免疫状态先发生了改变，还是肠道微生物先发生了改变，亦或二者同时对光照变化产生了反应，因此对于紫外和红外是否都能通过影响免疫来影响肠道微生物，进而调节骨代谢还需要更多的实验来证明。

4 展望

随着中国载人航天工程、深海探测工程的逐步推进，未来航天员、深潜人员将长期生活工作于密闭空间的人工光照环境。由于当前的人工照明光缺乏紫外红外光，必然会加剧和诱发密闭隔离环境人员骨密度下降、骨量降低、骨质疏松。而探究光-菌群-肠骨轴信号通路的作用机制，将自然光照中的有益波段加入到人工光中，与对骨生长有益的微生物联合使用是一个改善航天员、深潜人员骨骼健康的新思路。

1)相比于紫外红外和肠道微生物单独对骨代谢影响的研究，对于肠道微生物介导紫外、红外进而影响骨代谢的研究，目前还缺少系统地将光和微生物以及骨代谢组合进行分析的研究，不同补光措施下属水平菌群的变化、优势菌群之间的相互影响以及菌群基因功能变化对骨代谢的影响机制也需更深入分析。其次，针对于紫外、红外照射影响骨代谢的研究中，大多数的照射处理都是运用点照射方法，且上述研究中可供选择的波长和剂量很多，紫外、红外照射的剂量，时间，照射部位等以及在特殊环境下(深空、深海)的生物效应如何还有待进一步的研究。

2)紫外、红外光照射会导致宿主肠道菌群发生改变，而且变化的肠道菌群中，有一部分已经被证明可以调节骨代谢。但现有研究中，只停留在发现了肠道菌群发生的变化和宿主生理代谢分子的改变，菌群变化的深层次原因还有待进一步研究；而且在探究菌群变化时，紫外、红外光照的作用对象大多数研究者选择的是健康状态的实验动物，之后的研究中应当考虑针对性地使用骨流失实验动物来观察与骨代谢相关的肠道菌群变化。

3)还需重点关注光照导致的菌群变化，在变化的菌群中筛选出与骨生长高度相关的菌株，并对筛选出的菌株进行优化组合，构建光响应改善骨代谢的人工肠道有益菌。