小脑发育不良性神经节细胞瘤合并Cowden综合征1例报告并文献复习

张达旻，唐莉莉，朱正权，夏海成

小脑发育不良性神经节细胞瘤(dysplastic cerebellar gangliocytoma)又称Lhermitte-Duclos病(Lhermitte-Duclos disease，LDD)，是一种罕见的小脑神经节细胞过度增生所致的颅内占位性病变。近年来，越来越多的研究认为LDD是Cowden综合征(Cowden’s syndrome)的一种中枢神经系统表现[1]。Cowden综合征，又称多发性错构瘤-肿瘤综合征，是一种以皮肤黏膜病变、系统性错构瘤、高发乳腺、甲状腺和生殖器官恶性肿瘤为特征的常染色体显性遗传疾病。因LDD和Cowden综合征较罕见，如对其临床、影像学、病理特征表现认识不足，往往会造成误诊。新疆医科大学第三附属医院2017年2月收治1例经手术及病理检查证实的LDD合并Cowden综合征患者。本研究对该例患者的临床资料进行回顾分析，并复习相关文献，探讨LDD合并Cowden综合征的临床、影像学、病理学特征，以提高对该病的认识及诊断水平。

1 临床资料

1.1 临床表现 患者，女，46岁，“发现右侧乳腺肿块半个月”于2017年2月22日入院。患者无明显颅内压增高表现；既往史：约30岁出现双手、足、颈部丘疹(图1)，腋下皮肤赘生物。查体：右乳外上象限可触及1个大小约18.0 mm×6.0 mm的肿块，质地硬，界限不清，活动度佳，无局部皮肤粘连，未与胸壁固定，不伴有乳头溢液；右腋下可触及数个肿大淋巴结；双手、足、颈部可见丘疹，腋下可见多发条棒状赘生物，长约0.5～1 cm，直径约3 mm；反应略迟钝，未见明显神经系统功能障碍体征。

1.2 实验室检查 B超检查示：甲状腺多发结节病变，结节性甲状腺肿可能；双侧乳腺增生，右乳实性肿物(乳腺癌可能)；右锁骨上、右腋下淋巴结肿大；慢性胆囊炎并胆囊多发结石；肝脏、脾脏、胰腺、双肾、子宫、双侧附件区未见占位性病变。乳腺肿块穿刺病理检查示：左乳肿块纤维组织增生，大汗腺化生；右乳肿块浸润性乳腺癌(图2)；免疫组化：右乳肿块，ER(2+，90%)、PR(3+，90%)、Her-2(1+)、Ki-67(40%)、AR(2+，90%)。

1.3 影像学检查

1.3.1 胸部CT 右乳病变，考虑乳腺癌；右侧腋窝、右侧胸大小肌之间多发肿大淋巴结，右侧胸壁结节，双肺多发结节，提示转移瘤；左乳结节，考虑良性病变，纤维腺瘤可能；结节性甲状腺肿可能；胆囊结石；脾脏多发结节，转移瘤待排；肝脏结节(图3)。

A：右侧乳腺癌； B：左乳纤维腺瘤； C：肝脏结节； D：脾脏结节，考虑转移灶； E：结节性甲状腺肿，可见钙化； F：肺部多发结节，考虑转移灶(箭头所指)图3 胸部CT检查结果

1.3.2 脑部MRI与CT MRI检查示：左侧小脑半球可见一类圆形肿块影，呈稍长T1稍长T2信号，压水像呈等/稍高信号，内部亦可见长T1长T2信号(图2A、B)，压水像呈低信号，边界尚清(图2C、D)，大小约64.1 mm×56.0 mm×46.1 mm；增强扫描病灶无明显强化(图4F、G)，其上部可见一血管样强化影(图4G)；小脑扁桃体下移，超过枕骨大孔约11.5 mm；第四脑室明显受压、变形，幕上脑室略扩张；中线结构居中。颅脑CT示，左侧小脑半球低密度影，转移瘤不除外(图4H)。影像学诊断为左侧小脑半球占位，考虑以下可能：(1)髓母细胞瘤；(2)低级别胶质瘤 ；(3)血管母细胞瘤；(4)转移瘤，其他不除外，并小脑扁桃体疝形成。

1.4 术中表现及病理学检查 经多学科讨论，考虑患者为乳腺癌晚期表现，颅内转移瘤待排除，因病灶巨大、占位效应明显，建议手术治疗。开颅手术中，见硬膜张力较高，颅内压明显增高；病变外观呈瓷白色，血供不丰富，边界不清；切除部分变性小脑皮质后，见一畸形小脑皮质逆行生长(图5A)，长入脑实质内并使小脑实质形成腔隙，切除畸形生长的小脑皮质及部分变性小脑组织后小脑压力恢复正常；因病变界限不清，未行全切。术后常规病理检查示：灰白灰红碎组织一堆，总体积6.0 cm×4.0 cm×1.3 cm，部分表面见沟回结构，切面实性，灰白、灰红色，质软；显微镜下见肿瘤细胞呈圆形，部分细胞呈空泡状，细胞有异型，核仁明显，未见明显核分裂像(图5B、C)，组织形态考虑为节细胞胶质瘤。免疫组化：胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)(+)(图5G)，NSE(+)(图5D)，S-100(+)(图5E)，Syn(+)(图5F)，P53(-)，CD34(血管+)，Ki-67(1%+)。进一步复习相关文献资料，结合患者的体征、影像学表现，与病理科医师沟通后，反复看免疫组化切片，明确为GFAP胶质纤维背景(+)(图5G)、GFAP肿瘤细胞(-)(图5H)；诊断为小脑发育不良性神经节细胞瘤。结合Cowden综合征诊断标准，确诊为小脑发育不良性神经节细胞瘤合并Cowden综合征。追问患者无家族史，因条件所限，未行人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(phosphate and tension homology deleted on chromsome ten gene, PTEN基因)检查。

A：术中所见，病变畸形生长于小脑皮层下方； B：病理检查示，五角星示分子层，过度髓鞘化而增厚，三角形示颗粒细胞层，见节细胞增生(HE染色，×40)； C：过度增生的节细胞，呈圆形、椭圆形，形态不一，核仁明显(HE染色，×100)； D：免疫组化染色示，肿瘤细胞NSE阳性(×200)； E：S-100阳性(×100)； F：Syn阳性(×200)； G：胶质纤维背景GFAP阳性(×40)； H：肿瘤细胞GFAP阴性(×200)图5 术中所见及病理、免疫组化检查结果

1.5 术后治疗及随访 考虑患者为乳腺癌Ⅳ期，双肺转移，根据病情，在小脑病变切除术后，于2017年3月30日—7月31日给予TA方案化疗6周期(多西他赛120 mg静脉滴注D1+表柔比星120 mg泵入D1)，后持续给予戈舍瑞林去势治疗及来曲唑片内分泌治疗至2017年12月6日。随访至今患者的病情稳定，未见乳腺癌、小脑病变进展。术后9个月复查胸部CT示，肺部、肝脏、脾脏的结节未见明显变化(图6)，考虑为结节性病变。患者的头围60 cm。患者有一女，16岁，目前无皮肤黏膜病变及乳腺异常。

A：肺部； B：肝脏； C：脾脏，各脏器的结节性病变均无明显变化(箭头所指)图6 术后9个月复查胸部CT结果

2 讨 论

2.1 临床特点 LDD于1920年由Lhermitte和Duclos首次报道，因发现患者小脑叶异常增宽伴异常的神经节细胞而命名[2]。在WHO(2016)中枢神经系统肿瘤分类中，LDD位于神经元和混合性神经元-胶质肿瘤中，肿瘤性质为良性Ⅰ级[3]。但其发病机制尚不明确，LDD究竟是良性肿瘤、错构瘤、先天性畸形一直存在争论。自Padberg等[4]首次认识到Cowden综合征与LDD的关系，越来越多的研究表明LDD是Cowden综合征在中枢神经系统的主要表现[1]。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)在遗传/家族高风险评估-乳腺癌和卵巢癌指南(2017年第2版)中，成人LDD是诊断Cowden综合征的一个标准[5]。另外，基于大部分LDD与Cowden综合征具有相同的分子学基础，即PTEN基因突变，LDD更倾向于错构瘤起源。

LDD可发病于婴儿至老年各年龄段，以中青年为主，30～40岁为发病高峰期，无明显性别差异。其进展缓慢，临床表现不典型，往往以后颅窝占位引起的颅内压增高及共济失调表现为主；当肿瘤压迫第四脑室阻塞脑脊液循环，可因急性脑积水出现症状。Cowden综合征为全身系统性疾病，有8项主要诊断标准和11项次要诊断标准[5]，皮肤黏膜病变、巨头征、体表肿物(乳腺肿块、甲状腺肿块)易于发现，需引起重视，积极完善全身系统检查，以明确诊断。由于LDD与Cowden综合征的密切关系，Cowden综合征的发现往往是LDD诊断的关键，具有特异性。本例患者约30岁出现双手、足、颈部丘疹，腋下皮肤赘生物，巨头征不明显(头围60 cm，仍大于58 cm)，自我发现右侧乳腺肿块，超声检查发现甲状腺结节、左乳纤维增生；另外，右侧乳腺肿块活检病理检查明确为浸润性乳腺癌，符合Cowden综合征的诊断。当MRI与CT检查发现左侧小脑半球占位，应考虑LDD的可能；但是，由于对LDD的临床特点缺乏认识，并且患者又患有右侧乳腺癌，开始诊断考虑为颅内转移瘤的可能。

当然，并非所有的LDD均存在典型的Cowden综合征的表现，尤其是儿童LDD患者，往往未能发现PTEN基因突变，而考虑与成人LDD存在不同的肿瘤生物学行为[6]。但对怀疑LDD的患者，需重视全身系统检查，提高确诊率；对确诊为LDD而没有典型Cowden综合征的患者，需在后期随访过程中，积极注意甲状腺、乳腺、泌尿生殖系统的查体，以期及时发现恶性肿瘤；对患者的直系亲属，同样需注意体检筛查。

2.2 影像学表现 虎纹征、增强扫描病灶不强化是LDD患者的MRI独特表现，是具有不典型临床征象的LDD诊断的有力补充，可以作为肯定的术前诊断及鉴别诊断依据。虎纹征，即在MRI上以长T1长T2信号为主，其间交错有等T1等T2信号，呈分层状条纹样影像[7]，故又称为条纹征、叠瓦征、掌纹征。病变往往发生于一侧小脑半球，与正常侧小脑叶片样结构相比(横行排列)，其条纹状结构呈增厚的不规则排列(斜行或纵行)；病变边界清晰，占位效应明显，无明显瘤周水肿表现。在CT上病灶呈低密度影改变，有报道病变可以出现钙化[8]；因后颅窝伪影的出现，CT在诊断上具有局限性。本例患者术前MRI检查显示有相似的典型影像特征，但因对LDD的影像学特征表现认识不足，而未能在术前诊断。

LDD因在MRI增强扫描不强化易与常见的小脑肿瘤相鉴别，如髓母细胞瘤、室管膜瘤、血管母细胞瘤、转移瘤、毛细胞型星形细胞瘤；但重点需要与以下疾病相鉴别[9]。(1)节细胞胶质瘤(ganglioglioma，GG)，儿童、青少年多发，多见于颞叶、额叶，影像学表现为囊实性占位，边界不清，可出现钙化，增强扫描可见环形强化。(2)胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(dysembryoplastic neuroepithelial tumor，DNT)，发病年龄往往在20岁以下，有长期难以控制的癫痫发作史，颞叶、额叶多见，典型DNT在MRI上常呈倒三角，以囊性为主，边界清晰，无瘤周水肿，出血、钙化少见，增强扫描无明显强化。(3)婴儿促纤维增生型节细胞胶质瘤(desmoplastic infantile ganglioglioma，DIG)，多见于1岁以内婴儿，额叶多见，易囊变，囊壁结节强化明显。(4)小脑半球脑梗死，中老年多见，一般有急性发病症状，病变分布与责任血管供应区相一致，无典型条纹改变，初期无明显占位效应，增强无强化，后期可见脑回样强化。(5)脑炎，多有感染病史及中毒症状，脑组织水肿明显，增强可有强化。有研究[10-12]报道在功能MRI上的表现可进一步作为诊断依据，目前较为统一的观点有：(1)MRS表现为Cho升高、NAA下降不明显，NAA/Cho往往并不倒置，出现Lac峰；(2)DWI上多呈略高信号，ADC图显示水弥散无干扰；(3)PWI表现为高灌注表现；(4)SWI可见小叶间深静脉显示，可能是部分LDD强化的基础。另外，在PET-CT、PET-MRI上可见LDD存在葡萄糖高代谢表现。本例患者在DWI和ADC上有相似表现，增强扫描可见一血管样强化影，与SWI表现相符。

2.3 病理特点 术中若发现小脑畸形生长、粗大的脑沟回样病变结构可有助于LDD的诊断，病变嵌入表面脑回深部，灰白色，呈胶冻样。整体而言，病变外观呈瓷白色，血运不丰富，与周围正常脑组织界限不清，手术全切困难。病变组织镜下所见须与正常小脑皮层结构相比较，注意形态结构的演变有助于明确诊断。正常小脑皮层由外向内分别为分子层、浦肯野细胞层(小脑节细胞层)、颗粒细胞层，深部为小脑白质。LDD的分子层因过度髓鞘化而增宽，浦肯野细胞层消失，颗粒细胞层出现大量的发育不良的神经节细胞而增厚，中央白质萎缩而减少，因脱髓鞘而呈裂隙样腔隙[9]。单纯镜下所见需要与GG相鉴别，GG因具有肿瘤性胶质混合成分而命名，根据胶质成分的组织学分级可划分为WHO Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，因胶质成分的出现，GG结构相对复杂；而LDD以发育不良的神经节细胞成分为主，胶质细胞成分较一致，无异型性[13]。LDD的免疫组化中，肿瘤细胞NeuN、Syn、S-100、NSE阳性提示为神经节细胞起源，肿瘤细胞GFAP阴性提示非胶质细胞起源。国内有少数报道肿瘤细胞GFAP(+),易误诊为GG；需要注意鉴别其是肿瘤细胞内表达阳性[14]，还是胶质纤维背景染色阳性[13]，以明确诊断。本例患者的免疫组化出现相似问题，经反复阅片，确定为肿瘤细胞内GFAP(-)、胶质纤维背景(+)，表明肿瘤细胞为节细胞起源，而非胶质细胞起源。

2.4 诊断与治疗 LDD常常合并有Cowden综合征表现，具有典型的影像学特征及独特的病理学表现；掌握以上特点，LDD的诊断并不困难。治疗上，对于具有明显的颅内压增高及脑积水、小脑扁桃体疝等影像学表现的患者，建议积极予以手术治疗；由于LDD边界不清，手术全切困难，对于无明显症状的患者可随访观察。随访观察中须注意对患者及其家属全身系统检查，以早期发现Cowden综合征常见恶性肿瘤的发生，早期干预治疗。本例患者治疗后随访，复查胸部CT显示肺部、脾脏、肝脏结节性病变无明显变化。患者多脏器的结节性病变是否为Cowden综合征系统的表现之一，而非转移灶，需要进一步病理检查诊断；若其为良性结节性病变，乳腺癌的分期是否需要修正，是否可行根治性乳腺癌切除术，需要与乳腺外科医师进一步讨论，以积极控制病情变化，改善患者的预后。由于LDD和Cowden综合征的发病年龄较晚(30～40岁)，本例患者的女儿(16岁)需要长期注意自我检查，并定期体检。