LOX-1与脑卒中相关研究进展

闫 平,曹 静 综述 罗 靖，朱小群 审校

脑卒中的发病率、病死率及致残率在世界范围内都处于较高水平，在西方国家常见死亡原因中居第3位，在我国位居首位。凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1(lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，LOX-1)主要表达于动脉血管内皮细胞中，能与氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)特异性结合，并参与其的氧化、降解。既往研究表明LOX-1在动脉粥样硬化中扮演重要角色，在高血压病、心肌梗死、2型糖尿病、肥胖、脑卒中等中均有增高。该文就LOX-1及sLOX-1分子生物学特性及近些年在脑卒中的研究进展进行综述。

1 LOX-1、sLOX-1的分子生物学特性

1.1 LOX-1的结构与表达

LOX-1一种相对分子质量为52 ku跨膜糖蛋白，属于C类血凝素大家族的E类清道夫受体，1997年由日本学者Sawamura在小牛血管内皮细胞上首先发现，人类的LOX-1由273个氨基酸组成，在结构上与自然杀伤细胞受体比较一致，而与已知的E类清道夫受体都不相似。蛋白有4个结构域，包括介导细胞信号转导胞质结构域、易被蛋白酶水解的颈结构域、能与ox-LDL等配体结合的血凝素样结构域和跨膜结构域。LOX-1多表达在血管丰富的组织中，在动脉粥样硬化早期病变中，LOX-1主要表达于内皮细胞，但在进展期病变中，LOX-1的表达可扩展至平滑肌细胞和巨噬细胞。生理条件下，LOX-1的表达非常低，而在某些疾病状态其表达增加，如在病理状态下，由于oxLDL、促炎细胞因子、活性氧和剪切应力等作用，

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-1基因表达可被上调，LOX-1在动脉粥样硬化中，特别是在疾病发病的早期阶段中发挥重要作用。

1.2 LOX-1与sLOX-1

LOX-1是第一个被发现，也是迄今为止唯一一个能够形成可溶性分子的清道夫受体。Murase et al在2000年首次报道可溶性LOX-1(soluble LOX-1，sLOX-1)，sLOX-1是LOX-1经细胞内的某些蛋白酶水解分裂形成，人LOX-1的水解位点在其颈结构域的Arg88和Gln89之间，其分子量为35 000。血浆中sLOX-1的浓度与受体表达水平有关。研究表明sLOX-1已经成为动脉硬化相关疾病诊断的一个敏感标记物。

1.3

-1基因的结构

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-1基因属于单拷贝编码基因，位于人类第12号染色体p12.3～p13.2区的C型凝集素基因簇中。人类

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-1基因全长7 000 bp，由5个内含子和6个外显子组成，其中外显子1～5的平均长度是148 bp，第6个外显子最长，有1 722 bp构成。外显子1编码5′未翻译区域(5′UTR)和部分胞质域，余下胞质和跨膜域由外显子2编码，3号外显子编码颈域，余下外显子4～6共同编码凝集素样结构域和3′UTR。

2 LOX-1与脑卒中

2.1 LOX-1与脑卒中危险因素

高血压、糖尿病、高血脂、肥胖、吸烟、心脏病等均是脑卒中相关危险因素，而既往的研究表明LOX-1的表达与上述危险因素密切相关。高血压是脑卒中最重要的危险因素。LOX-1可以被血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)通过血管紧张素1型受体(angiotensintype 1 receptor，AT1R)激活来调节血压，同时激活的LOX-1也会上调AT1R的表达。在

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-1基因缺失的小鼠中，研究显示输注AngⅡ诱导的高血压效应显著减弱，并伴随着AT1R表达下调，说明AngⅡ-AT1R-LOX-1环是血压的一个重要调节者，LOX-1在高血压的发病机制中发挥着重要作用。

LOX-1与其他卒中危险因素(如肥胖、糖尿病、吸烟、高脂血症)也密切相关。Nomata et al对38名超重中年男性进行为期12周的减肥干预，研究显示血浆sLOX-1水平的变化与体质量、体质指数、总胆固醇、hs-CRP呈正相关。研究表明LOX-1可能与脂肪的代谢及相关炎症反应密切相关。糖尿病被认为是脑卒中的独立危险因素，显著地增加脑卒中的风险。Tan et al进行的一项在体内和体外评价了关于葡萄糖和晚期糖基化终产物对sLOX-1的影响研究表明，糖尿病患者血浆sLOX-1高于对照组，且在血糖控制较差的患者中，血糖控制改善后，血浆中的sLOX-1也会下降，且sLOX-1的降低幅度与糖基化血红蛋白的改善有关。

LOX-1在动脉粥样硬化形成过程中发挥重要作用。LOX-1介导一系列与动脉粥样硬化发病机制相关的细胞反应，包括内皮细胞功能障碍、衰老凋亡细胞的吞噬、血管炎症反应、泡沫细胞的形成、胶原蛋白沉积和脂肪细胞胆固醇代谢。研究表明，通过其与循环ox-LDL的结合和内在化作用，在动脉粥样硬化中，特别是在疾病发病的早期阶段，LOX-1发挥着重要作用。越来越多的证据表明，LOX-1与动脉粥样硬化斑块的不稳定性密切相关，LOX-1可以通过增强基质金属蛋白酶的表达和活性、促进平滑肌细胞的凋亡和调节动脉粥样硬化斑块内的胶原含量来影响斑块的稳定性。

2.2 LOX-1与缺血性卒中

LOX-1参与缺血性卒中的机制尚不完全清楚。Schwarz et al利用短暂性局灶脑缺血大鼠模型研究缺血性卒中时基因表达的变化，发现了7个差异表达的基因，其中

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-1在缺血损伤部位表达上调超过10倍，并且基本上局限于同侧半脑。在易发生卒中的原发性高血压大鼠模型中的研究表明，敲除

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-1基因对脑损伤有着保护作用，分析支持LOX-1参与脑缺血后血脑屏障破坏的病理生理过程。

sLOX-1是LOX-1经细胞中的蛋白酶水解分裂形成，血浆中sLOX-1的浓度与受体表达水平有关。Yokota et al首次横断面研究分析了377例脑卒中患者，其中250例为缺血性卒中，127例为脑出血。与对照组相比，缺血性卒中患者的sLOX-1水平较高，其中以动脉粥样硬化性脑梗死患者中sLOX-1升高最为明显，心源性卒中及腔隙性梗死患者中没有显著差异。在对年龄、性别和高血压等因素进行调整后，缺血性卒中与高水平的sLOX-1独立相关。这些研究支持了这样的假设，即sLOX-1的增加是由动脉粥样硬化斑块的数量引起的，而不是缺血性卒中的结果。

Huang et al筛选了148例急性缺血性脑卒中合并大动脉粥样硬化的患者。研究表明，与相应的对照组相比，急性缺血性脑卒中患者sLOX-1浓度升高，sLOX-1是患者预后不良的独立预测因子。Li et al对272例缺血性脑卒中患者进行了筛查研究表明，与轻度卒中组相比，重症患者的sLOX-1水平显著升高，进一步随访发现高sLOX-1患者的预后较差。Skarpengland et al分析了中度(50%～69%)和重度(≥70%)颈动脉狭窄患者的血浆sLOX-1。根据术前症状将患者分为缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作<7 d(

n

=35)，7 d至≤3个月(

n

=90)，>3个月(

n

=40)，或无症状(

n

=67)，研究表明，颈动脉粥样硬化患者的sLOX-1水平高于对照组，但只依据sLOX1水平不能区分不同的患者亚组，也无法区分短暂性脑缺血发作与缺血性脑卒中。因此认为sLOX-1的增加可能来自于颈动脉斑块的慢性动脉粥样硬化过程，而与严重程度无关。

总的来说，在这些研究中，sLOX-1不能区分缺血性卒中的类型，也不能反映症状的持续时间。然而，动脉粥样硬化是缺血性卒中的重要危险因素。研究表明，随着动脉粥样硬化的严重程度的增加，缺血性卒中的发病率也会增加。在动脉粥样硬化患者中，sLOX-1与缺血性卒中的发生率较高有关，表明sLOX-1可能是斑块稳定性和易损性的预测因子，也可能是无症状颈动脉狭窄或卒中患者预测未来事件的一个重要参数。

2.3 LOX-1与出血性卒中

LOX-1与出血性卒中的研究尚少，Yokota et al的首次横断面研究分析了377例患者，其中127例为脑出血，结果显示，脑出血患者的sLOX-1水平明显高于对照组(脑出血患者720 ng/L，对照组513 ng/L)。Inoue et al在对新诊断脑卒中的一项前瞻性研究中，共入组16例患者，脑出血7例，脑梗死9例。脑出血患者急性期LOX-1中位值为1 825.8 pg/ml，明显高于脑梗死患者急性期LOX-1中位值593.9 pg/ml，表明血浆LOX-1水平可以作为脑出血的标志物。但该研究研究对象较少，缺少对照组，需要更多的病例来评估。

Matsuda et al对蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)兔子模型的对照研究显示，与对照组相比，SAH组基底动脉壁ox-LDL和LOX-1的表达明显升高，一项关于SAH与LOX-1表达升高之间的相关性研究结果显示，SAH患者血浆中sLOX-1水平明显高于对照组，LOX-1的过表达可能增加血管痉挛的发生率，血浆sLOX-1不仅可能有潜力成为评估卒中严重程度，也可能是预测SAH患者延迟脑缺血的一个有应用前景的生物标志物。

2.4

-1基因多态性与缺血性卒中

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-1基因多态性与动脉粥样硬化及心脑血管病的关系得到基础和临床研究的支持，其中

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-1基因的rs1050283、rs1050286及rs11053646多态性与缺血性卒中关系较为密切。2010年，Man et al报道了

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-1基因多态性与颅内外血管多发性狭窄有关，该研究纳入了191例缺血性卒中患者，其中136名患者伴有一定程度的狭窄，通过与167名健康对照者进行分析表明，rs1050283 位点的TT基因型与颅内外血管多发性狭窄显著相关。2016年，Guo et al对526例中国动脉粥样硬化性脑梗死(atherosclerotic cerebral infarction，ACI)患者和640例健康对照者病例对照研究显示，ACI患者rs1050283 T等位基因频率明显高于健康对照组，与ACI患者LOX-1 mRNA及血浆高浓度sLOX-1相关，是ACI的独立危险因素。2020年，Zhang et al对215例颈动脉斑块患者和252例对照组患者的3个与动脉粥样硬化中脂质聚集相关基因的对照研究显示，rs1050286位点的AA基因型与颈动脉斑块风险显著相关。2014年，Liu et al对386例脑梗死患者和386例健康对照的研究结果显示，脑梗死患者GC基因型及G501C等位基因频率均显著高于对照组，表明rs11053646位点多态性是脑梗死的独立危险因素。Zhang et al对304例脑梗死患者和377例年龄、性别匹配的健康对照者研究表明，脑梗死患者CC基因型及C等位基因携带率显著高于对照组，随访6个月后进行脑卒中康复评估，CC基因型患者的预后明显较差。2015年，一项包含了1 897例缺血性卒中患者和2 119名健康对照者的荟萃分析表明，

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-1基因rs11053646位点的C等位基因与缺血性卒中易感性显著相关。然而，也有研究结果提示

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-1基因rs11053646多态性与缺血性卒中的发病风险增加无关。这些研究结果提示

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-1基因多态性与脑卒中的易感性可能存在地域及种族差异，还需要更多的研究来证实。

3 结语

该文综述了LOX-1、sLOX-1生物学特性及在脑卒中的研究进展。LOX-1是重要的C型凝集素样受体家族成员，在血管内皮细胞上能与oxLDL特异性结合介导血管内皮功能障碍，参与动脉粥样硬化形成，也与糖尿病、高血压等卒中危险因素密切相关。

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-1的单核酸基因多态性及血浆sLOX-1的高水平表达与缺血性卒中患者严重程度和不良预后相关，具有成为缺血性卒中的生物标志物的潜力。血浆sLOX-1水平在脑出血及SAH的患者中也有不同程度的增高，但目前相关研究仍尚少，需更多的研究来证实。卒中发病前后sLOX-1水平是否呈动态演变，LOX-1能否作为脑卒中一个新的治疗靶点，还需要进一步探索。