胸腔镜下肺段切除术与肺叶切除术治疗Ⅰ期非小细胞肺癌远期疗效的Meta分析

齐 凯，曾惟标，魏益平，徐建军，郑 丽，刘小雄

(1.南昌大学a.第二附属医院胸外科，南昌 330006； b.第三附属医院消化科，南昌 330008；2.江西中医药大学附属医院胸外科，南昌330006)

非小细胞肺癌(NSCLC)是目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，也是我国最常见的恶性肿瘤，其发病人数占世界癌症总人数的11.6%，每年因NSCLC致死人数占世界癌症死亡人数的18.4%[1-2]。由于低剂量螺旋计算机断层扫描(LDCT)在NSCLC筛查工作中的广泛使用，早期NSCLC的检出率得以提升[3]，如何选择早期NSCLC的治疗措施日益成为临床工作的关注焦点。

手术治疗是早期NSCLC最佳的治疗选择，现在有多种手术技术，包括楔形切除术、肺段切除术、肺叶切除术和全肺切除术等。肺叶切除术是治疗NSCLC的标准术式，传统上，肺叶切除术采用开胸手术，但电视胸腔镜(VATS)的应用有效降低了病死率和复发率，被推荐为治疗早期NSCLC的首选方案[4-5]。肺叶切除术需要患者有一定的肺功能储备以耐受手术[6]，许多患者并不适合肺叶切除手术，特别是肺功能较差的老年患者。近些年来，多位学者[7-9]发现,解剖性肺段切除能获得与标准肺叶切除一样的远期生存率，但DAI等[10]认为,肿瘤<2 cm时，肺段切除的总生存率较肺叶切除差。因此，对于临床I期NSCLC患者，肺段切除术是否是一种合适的选择术式存在争议。本研究旨在通过系统评价的方法，比较VATS下肺段切除与肺叶切除治疗NSCLC的远期疗效，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

国内外公开发表的临床对照研究，限于中文和英文文献。

1.1.2 研究对象

原发性NSCLC，术前未接受放化疗或靶向药物治疗，结节直径≤2 cm，肺部及纵膈等区域无明显淋巴肿大,术后病理确诊为Ⅰ期NSCLC患者。

1.1.3 干预措施

通过手术治疗，比较VATS肺段切除术和VATS肺叶切除术远期生存率。

1.1.4 结局指标

术后远期疗效：总生存期(overall survival，OS)；无病生存期(disease-free survival，DFS)。

1.1.5 排除标准

1)中英文重复发表的文献；2)同一作者发表的文献，数据重复的文献；3)病例报告、系统综述、荟萃分析、学位及会议论文和动物研究；4)不能获得完整资料的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、web of science、CNKI、CBM、VIP、WanFang等数据库，中文检索词为：“肺癌”“NSCLC”“胸腔镜”“肺段切除”“肺叶切除”等，英文检索词主要为：“Lung Neoplasms”“Video-Assisted Thoracic Surger”“lobectomy”“segmentectomy”等。主题词与自由词搭配，运用布尔逻辑运算符进行检索。检索时限为建库至2020年3月13日。以PubMed数据库为例，检索策略见图1。

图1 PubMed数据库检索策略

1.3 文献筛选与资料提取

两位研究者独立地进行文献筛选与数据提取后交叉核对，意见不一致时进行讨论或由第3位研究者裁决。资料提取的主要内容包括：研究的第一作者、发表时间、作者国籍、研究类型、研究时间、临床分期、干预措施、样本量、随访时间、OS、DFS、包括由生存曲线等来源提取得到的HR及95%CI及偏倚风险评价的相关信息等。

1.4 文献质量评价标准

两名研究者使用纽卡斯尔-渥太华量表[11](NOS，非随机研究)对每项研究的质量进行独立评分。NOS分析选择、可比性和结果以评估研究的质量，满分为9分，总分为8分或9分为高质量，总分为6分或7分为中等质量。

1.5 统计学方法

运用Stata15.1软件对文献提取的数据进行最后的分析。采用风险比(HR)及其95%可信度区间(CI)为分析统计量。如果文献中未报告HR值，则通过Kaplan-Meier生存曲线提取数据后计算HR值。研究之间的异质性使用I2统计进行评估，25%、50%和75%分别代表低、中、高异质性，如果I2≤50%且卡方分析的P>0.1表明各研究之间异质性较小，采用固定效应模型进行合并分析；如果I2>50%且卡方分析的P<0.1表明研究之间异质性明显，采用随机效应模型进行Meta分析,并通过亚组分析寻找其可能的异质性来源。敏感性分析采用逐一剔除纳入的文献以观察合并效应值是否稳定可靠。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得文献2797篇，全部导入EndNoteX9软件去重后获得1729篇文献，经阅读标题、摘要及全文后，最终共纳入12篇回顾性队列研究[12-23]，共2515例NSCLC患者，其中中文文献3篇，英文文献9篇。文献筛选流程图及结果见图2。

图2 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献基本特征及质量评价

共纳入12篇文献，共2515例患者，其中肺段切除术783例(肺段切除组)，肺叶切除术1732例(肺叶切除组)。所有研究均对VATS肺段切除术与VATS肺叶切除术的临床疗效进行比较。纳入文献基本特征及质量评价见表1。

表1 纳入研究的基本特征及质量评价结果

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总生存期

共纳入11篇文献[12-14,16-23]，纳入结果异质性不显著(I2=0%，P=0.971)，采用固定效应模型Meta分析结果显示：VATS肺段切除组与VATS肺叶切除组OS比较，差异无统计学意义，HR=1.02，95%CI(0.77，1.34)，P=0.905。见图3。

图3 胸腔镜下肺段切除与肺叶切除总生存期的比较

2.3.2 无病生存期

共纳入7篇文献[14-17,19-20,23]，纳入结果的异质性不显著(I2=0%，P=0.747)，采用固定效应模型Meta分析结果显示：VATS肺段切除组与VATS肺叶切除组DFS比较，差异无统计学意义，HR=1.06，95%CI(0.85，1.31)，P=0.624。，见图4。

图4 胸腔镜下肺段切除与肺叶切除无病生存期的比较

2.3.3 敏感性分析

采用逐个剔除各研究的方法对各研究进行敏感性分析，结果发生未明显改变。VATS肺段切除与VATS肺段切除术后OS合并后HR及95%CI从0.94(0.65，1.33)到1.10(0.82，1.49)，见图5；VATS肺段切除与VATS肺段切除术后DFS合并后HR及95%CI从0.97(0.71，1.32)到1.10(0.87，1.93)均提示结果较稳定，见图6。

图5 术后OS Meta分析敏感性分析

图6 术后DFS Meta分析敏感性分析

2.4 发表偏倚

以术后OS为指标对其可能存在的发表偏倚进行定性、定量分析，漏斗图及Egger’s检验(t=-0.37,P=0.718)均提示存在发表偏倚的可能小。见图7—8。

图7 VATS肺段切除与VATS肺叶切除术后OS Meta分析漏斗图

图8 发表偏倚Egger’s检测

3 讨论

1995年，GINSBERG等[24]报道一项随机对照研究，该作者认为T1N0的NSCLC并不适合做局限性的肺叶切除，因为局限性肺叶切除的复发率和病死率都高于标准的肺叶切除术，使得肺叶切除术成为治疗早期NSCLC的标准术式。目前，VATS肺叶切除术成为了治疗早期NSCLC安全和有效的首选方式[25]，与开放性肺叶切除术相比，VATS入路可减轻术后疼痛、减少术中及术后并发症的发生并改善生活质量[26-27]。但其远期疗效却存在着争议，因为该过程复杂，而且长期疗效并不确定[28]。

VATS肺段切除术能否成为治疗Ⅰ期NSCLC的标准术式，最重要的是其肿瘤学预后能否与VATS肺叶切除术相似。近年来，多项研究[29-31]报道，早期NSCLC肺段切除与肺叶切除术后长期生存率差异无统计学意义。

肿瘤大小、淋巴结清扫数量及病理类型被认为是影响早期NSCLC预后的重要因素。先前的一系列研究[14,16,30,32-33]表明，对于肿瘤大小<2 cm的Ⅰ期NSCLC患者行肺段切除或肺叶切除能获得等效的生存结果，最新版的《美国国家癌症中心网络指南》推荐最大直径小于2 cm的肿瘤行肺段切除[34]。KHULLAR等[35]认为当肿瘤<2 cm时，肺叶切除不再具有优势。但DAI等[10]提出了不同的观点，他们的研究结果显示对于NSCLC≤1 cm和>1～2 cm的NSCLC，肺叶切除术均优于肺段切除术，并提出肺叶切除术才是NSCLC<2 cm患者的首选，以提供最佳的长期生存。有研究表明当肿瘤大小<2 cm时，肺段切除可以和肺叶切除一样获得足够安全的手术切缘距离(2 cm)，并提供等效的局部控制，从而获得相似的肿瘤生物学预后[36-37]，这与本研究结果相符。

淋巴转移是NSCLC患者复发和生存的有力预测指标，也是NSCLC常见的转移方式，即使肿瘤≤2 cm的N0患者也经常发现隐匿性淋巴结[38]。由于大部分VATS肺段切除术采用的是淋巴结取样而不是淋巴结清扫，导致淋巴结清扫数量较VATS肺叶切除术少，但两种术后患者的OS及DFS并没有明显的差异[20,39]。ZHOU等[40]对493例VATS肺段和VATS肺叶切除术后患者进行了随访，通过分析认为切除的淋巴结数目多于3个是VATS肺段切除术和VATS肺叶切除术死亡率的独立预测因子。肺段是真正的解剖单元，肺段切除术可以使肺门结构暴露，并切除肺门或实质内淋巴结，DZIEDZIC等[41]报道肺段切除术后平均收集的淋巴结数目分别为5.2枚，这也解释了为什么肺叶切除术清扫淋巴结数量虽多，但在术后生存期上却与肺段切除没有明显差异的原因。

2016年，郑鑫林等[42]的Meta分析结果显示两种术式术后5年生存率上效果相当，这也支持了本研究的结论。但其纳入的样本量相对较少(1677例)，且以OR值为基础合并的效应量并不能完全反映患者术后肿瘤学预后的特征。本研究综合比较VATS肺段切除术与VATS肺叶切除术与治疗Ⅰ期NSCLC的远期疗效，Meta结果显示，VATS肺段切除术与VATS肺叶切除术术后OS及DFS的差异均无统计学意义(P>0.05)。VATS肺段切除术治疗Ⅰ期NSCLC可以与VATS肺叶切除术获得同样的远期疗效。

本研究的不足之处主要有以下几方面：1)纳入的研究均为回顾性对照研究，选择偏倚可能性较大，可能会影响Meta分析的结论价值；2)大多数研究并未直接报道HR及其95%CI,生存曲线提取的数据可能与真实数据有一定的偏差，使合并结果出现一定的偏倚；3)术者的操作水平、手术方式等并不完全一致，这也可能影响结果的可靠性；4)未对术中出血量、术后引流量、住院时间、并发症等近期疗效指标进行综合分析。

综上所述，VATS肺段切除与VATS肺叶切除治疗Ⅰ期NSCLC其远期疗效相当，VATS肺段切除术是一种可供临床选择的早期NSCLC根治术式。由于存在诸多不足，还需要更多大样本、高质量的研究来验证。