恩替诺特联合卡培他滨治疗晚期三阴型乳腺癌的疗效及安全性

熊戴群，刘少龙，叶欣华

(南昌市第三医院肿瘤内科，南昌 330025)

三阴型乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2均阴性的乳腺癌，其特点是侵袭性强，内脏转移概率较高，易发生局部复发及远处转移[1]，因缺乏有效的分子靶向治疗，三阴型乳腺癌患者经过多线解救治疗后仍出现肿瘤进展，危及生命。本文通过小样本临床数据，比较恩替诺特联合卡培他滨治疗晚期三阴型乳腺癌的疗效及安全性，为晚期三阴型乳腺癌的治疗提供新的途径。

1 资料与方法

1.1 入组标准

纳入标准：1)年龄≥18岁，<70岁，中位年龄为51岁；2)体力状况评分ECOG≤2分或(KPS)≥70分；3)病理诊断明确(确诊为三阴型乳腺癌ER-、PR-、HER-2-)；4)有可测量的复发灶或转移灶；5)既往未使用过恩替诺特、卡培他滨；6)至少接受过2个化疗方案后出现肿瘤进展；7)肝、肾、心、肺功能基本正常；8)既往治疗的不良反应已消除；9)预期生存期≥3个月；10)中性粒细胞≥1.5×109L-1，血红蛋白≥90 g·L-1，血小板≥100×109L-1；11)患者自愿签署化疗知情同意书。

排除标准：1)病理诊断确诊为非三阴型乳腺癌；2)既往使用恩替诺特、卡培他滨；3)不具有测量的复发灶或转移灶；4)有中枢神经系统转移，且症状未控制；5)预期生存期<3个月；6)既往治疗的不良反应未消除；7)合并其他恶性肿瘤；8)筛选期出现心脑血管疾病(心肌梗死、脑梗死、脑出血)；9)左室射血分数LVEF<50%，QTc间期>450 ms，心包积液≥10 mm；10)中性粒细胞<1.5×109L-1，血红蛋白<90 g·L-1，血小板<100×109L-1；11)肝功能异常，ALT或AST>正常值上限5倍,总胆红素>正常值上限3倍；12)有活动性感染疾病。

1.2 一般资料

收集南昌市第三医院肿瘤内科2016年1月至2017年11月收治的59例晚期TNBC患者。患者既往均接受过乳腺癌根治性手术，后出现复发及转移，并至少接受过2个解救化疗方案后出现肿瘤进展。按随机数字表法将其分为观察组(n=29)和对照组(n=30)，2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者一般资料 例

1.3 治疗方法

观察组予恩替诺特联合卡培他滨。口服恩替诺特片(亿腾药业有限公司，规格为每片1 mg，批号：151213)，每片为1 mg，每次口服5片，每周1次，早餐后30 min后服用，总共口服2个月，第1天同时联合口服卡培他滨片(上海罗氏制药有限公司，规格为每片500 mg，批号：151026)1250 mg·m-2，每天2次，连续口服2周，休息1周，总共行2个疗程。

对照组予卡培他滨+安慰剂。口服安慰剂每片为1 mg，每次口服5片，每周1次总共口服2个月，卡培他滨片1000 mg·m-2，每天2次，连续口服2周，休息1周，总共行2个疗程。治疗前后收集数据，评价疗效及安全性。

1.4 评价标准

1)疗效评价参照实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版，其中疗效评价包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和肿瘤进展(PD)。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。

2)无进展生存(PFS)是指观察受试者进入试验到肿瘤发生恶化或死亡的时间长度，受试者只要肿瘤恶化或任何原因死亡，二者其一先发生，则达到研究的终点。中位PFS:50%的受试者肿瘤出现进展的时间。

3)总生存期(OS)定义为：从随机化开始至(因任何原因)死亡的时间。1年生存率(OS)：指受试者经过治疗后存活1年的比率。

4)不良反应参照美国国家癌症研究所常用不良反应事件评价标准(NCI-CTCAE)3.0版进行评价，分为0—Ⅳ级。

1.5 随访及观察指标

治疗后每个月进行定期门诊和电话随访。患者行MRI、CT、彩超等检查，比较2组的ORR、DCR、PFS、1年OS和不良反应。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对所得数据进行分析。计数资料采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗依从性及随访

59例患者均自愿接受治疗，并签署知情同意书，全部完成3个疗程。随访至2019年12月30日，中位随访时间为13.6个月，失访0例，随访率为100%。

2.2 疗效评价

观察组ORR、DCR高于对照组(χ2=4.03、4.16，P<0.05)，见表2。观察组可评价疗效观察组患者的中位PFS 4.76个月(95%CI：0.18～17.95个月)高于对照组的0.79个月(95%CI：0.10～13.98个月)(χ2=4.29，P<0.05)。观察组1年OS为57.0%高于对照组的30.1%(χ2=4.60，P<0.05),见图1—2。

表2 2组ORR、DCR比较 例

随访时间/月图1 2组PFS比较

随访时间/年图2 2组1年OS比较

2.3 治疗相关的不良反应

观察组白细胞下降、血小板下降、胃肠道反应发生率高于对照组(P<0.05)，2组血红蛋白下降、肝肾毒性发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。观察组不良反应主要有消化道反应、骨髓抑制等；主要以1—2级不良反应为主，3—4级经积极对症治疗后均恢复正常，不良反应可耐受。

表3 2组不良反应比较

3 讨论

恩替诺特是一种口服合成的苯甲酰胺衍生物类HDAC抑制剂，通过影响组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)对细胞核内乙酰化与去乙酰化过程的调控相关的基因，如上调NOXA、下调Mcl-1等基因[2]诱导肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤作用[3]。恩替诺特是第一个在乳腺癌Ⅱ期临床随机对照研究中得到阳性结果的HDAC抑制剂，也是唯一一个处于乳腺癌晚期临床开发的HDAC抑制剂。2013年9月FDA已批准恩替诺特为突破性药物，用于治疗绝经后乳腺癌患者非甾体芳香酶抑制剂(NSAIs)治疗后病情恶化，出现局部复发或雌激素受体阳性的转移性乳腺癌[4]。大量研究[5-6]证实，恩替诺特治疗其它实体瘤疗效得到肯定，且联合化疗治疗实体瘤也十分有效。如学者AZAD等[7]提出恩替诺特联合5-氮杂胞苷化疗在结肠癌受益，使肿瘤细胞周期停滞于G0/G1期。FEINGOLD等[8]认为恩替诺特通过促进凋亡、DNA破坏，提高顺铂的疗效。WANG等[9]指出在食管腺癌细胞中恩替诺特加地西他滨快速抑制尿路上皮膀胱癌，通过FoxO1(盒式交叉基因)，影响癌细胞周期循环。BHARATHY等[10]研究表明FOXO1通路引起化疗耐药，恩替诺特抑制该通路在横纹肌肉瘤治疗中的作用。

恩替诺特对乳腺癌特别是三阴乳腺癌的疗效很多学者进行了探讨。CHRISTMAS等[11]在乳腺癌、胰腺癌老鼠模型中，发现恩替诺特逆转了免疫系统抵抗，在进入肿癌监测点之前，通过肿瘤浸润再重建MDSCs。TRAPANI等[12]认为恩替诺特在内分泌耐药和her-2阳性、三阴乳腺癌之中可以提升免疫系统。这些结果提示，恩替诺特对乳腺癌以及三阴乳腺癌均有一定的疗效。另外，TRAPANI等[12]在恩替诺特联合化疗药物治疗三阴乳腺癌恩的研究中发现，替诺特增强了阿霉素介导的细胞死亡，联合诱导炎症信号，使三阴乳腺癌细胞周期滞留。卡培他滨作为一种影响核酸合成抗肿瘤代谢性化疗药物，因其口服方便、疗效肯定且不良反应相对较轻，NCCN指南常用于转移性乳腺癌患者，且联合多种靶向药物治疗晚期乳腺癌，具有协同增效作用，如吡咯替尼联合卡培他滨、拉帕替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌。本研究通过恩替诺特联合卡培他滨治疗晚期三阴型乳腺癌，结果显示观察组的ORR、DCR分别为31.0%和44.8%，显著高于对照组的10.0%和20.0%(χ2=4.03、4.16，P<0.05)。观察组中位PFS和1年生存率分别为4.76个月和57.0%，显著高于对照组的0.79个月和30.1%(χ2=4.29、4.60，P<0.05)。CONNOLLY等[13]的研究亦认为，恩替诺特联合抗肿瘤代谢性化疗药物5-氮杂胞苷在三阴乳腺癌之中部分受益。本研究中的观察组白细胞下降、血小板下降、胃肠道反应发生率高于对照组(P<0.05)，2组血红蛋白下降、肝肾毒性发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组不良反应主要有消化道反应、骨髓抑制等；主要以1—2级不良反应为主，3—4级经积极对症治疗后均恢复正常，不良反应可耐受。

综上所述，应用恩替诺特联合卡培他滨治疗晚期三阴型乳腺癌能使患者受益。本文不足之处有单中心研究、样本量少，以及治疗后生活质量未评估等。此外，恩替诺特通过提升乳腺癌瘤内细胞的CD+8 T细胞，对PD-1作出反应[14-15]，是否可以联合PD-1免疫治疗晚期三阴型乳腺癌，还需进一步探究证实。