射血分数保留的心力衰竭药物治疗的进展

李雪斓，杨楚华，陈发秀

(南昌大学a.研究生院医学部2019级； b.附属人民医院老年医学科，南昌 330006)

心力衰竭(HF)是由多种因素引起心室充盈或收缩功能障碍的一种复杂的临床综合征[1]，是各种心脏疾病的严重表现或终末阶段，再住院率和病死率风险高[2]。既往的HF分类主要分为收缩性HF和舒张性HF，不能贴切地描述HF的临床特征，在临床中使用有所限制，目前主要根据左室射血分数(LVEF)进行HF分类，射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)以前称之为舒张性HF，在2016年欧洲心脏病年会(ESC)HF指南中明确定义为LVEF>50%的HF[3]，通常存在左室肥厚或左房增大等充盈压升高，舒张功能受损的表现。HFpEF在发达国家约占心力衰竭患者的一半，且患病率仍日益上升，其发病率、病死率和医疗费用与射血分数减少的心力衰竭(HFrEF)不相上下[4]。有研究[5]显示HFpEF占我国的心力衰竭患者中约占一半，与其他亚洲国家相比比例更高，且HFpEF的诊断和治疗仍存在很大困难[5-7]。尚没有循证医学证据证实对射血分数保留的心力衰竭有效的药物，因此探讨HFpEF的药物治疗显得尤为重要，本文根据近年来国内外发表的文献对HFpEF的药物治疗新进展进行综述，以期让临床医生更好地了解HFpEF，使HFpEF患者受益。

1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂抑制剂

肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAAS)具有双重调节效应和内环境稳态的调节功能，既可促进组织重建，又有抗病理性重建作用，在生理状态下，在心血管系统中发挥其功能稳态、内环境平衡的作用，但持续过度的RAAS激活可诱导高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等。

1.1 血管紧张素转化酶抑制剂

血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是被证实能降低心力衰竭患者病死率的第一类药物，ACEI主要通过抑制循环和心脏局部的RAAS，调整神经-体液体系失衡改善心室重构。

CLELAND等[8]进行的PEP-CHF试验纳入年龄大于70岁且使用利尿剂和超声心动图提示舒张功能障碍除外左室收缩功能障碍和瓣膜疾病的HF患者850例，结果显示培哚普利对HFpEF患者的长期发病率和病死率的影响存在不确定性，然而培哚普利在1年内明显改善患者的症状和运动能力，减少了HF治疗(这期间大多数患者接受了指定的治疗)，表明培哚普利可能对这类患者群体有益。

1.2 血管紧张素受体拮抗剂

血管紧张素受体拮抗剂(ARB)作用机制类似于ACEI，ARB可阻断经ACE和非ACCE途径产生的ATII，减少与AT1(angiotensinreceptor)受体相结合阻断RAS的效应，但无抑制缓激肽的作用。

YUSUF等[9]进行的CHARM-Preserved试验，纳入符合心功能Ⅱ—Ⅳ(NYHA分级)和LVEF均高于40%的HF患者3023例，结果显示坎地沙坦组因CHF一次或多次住院率明显少于安慰剂组，该结论表明坎地沙坦可减低LVEF高于40%的HF患者的再住院率[9]。MASSIE等[10]进行的I-Preserves试验纳入心功能Ⅱ—Ⅳ(NYHA分级)且LVEF大于45%的HF患者4128例，结果显示厄贝沙坦不能改善心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭患者的预后[10]。

1.3 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂

沙库巴曲-缬沙坦是由等比例的脑啡肽酶抑制剂前体沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦组成[11]，同时具有抑制脑啡肽和血管紧张素受体的作用，通过LBQ657(沙库巴曲代谢产物)抑制脑啡肽酶，同时缬沙坦阻断AT1受体，抑制血管收缩，改善心肌重构，显著降低HF住院率和心血管死亡风险，改善HF症状和生活质量，也称为LCZ696。目前国内外HF指南均推荐沙库巴曲-缬沙坦用于替代ACEI/ARB，可以降低已接受优化HF治疗后仍有症状、非卧床、HFrEF患者的因HF入院和死亡风险[12]，但对HFpEF作用报道较少。

PARAMOUNT(prospective comparison of angiotensin receptor neprilysin inhibitor with angiotensin receptor blocker on management of heart failure with preserved ejection fraction)试验[13]为最早LCZ696治疗HFpEF患者的安全性和有效性的临床研究，该研究共纳入心功能Ⅱ—Ⅲ级(NYHA分级)为的HFpEF患者301例，随机双盲分为LCZ696组和缬沙坦组，主要终点事件为N未端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平，随访12周时与缬沙坦组相较LCZ696组的NT-proBNP下降更明显，随访36周后，LCZ696组左房内径和容积明显减小、心功能明显改善，表明LCZ696在HFpEF患者治疗中有良好前景。

CUNNINGHAM等[14]研究纳入HFpEF患者约4800例，分为沙库巴曲-缬沙坦组与缬沙坦组，主要终点事件是观察因心力衰竭的住院和心血管病死亡的人数，2组的主要终点事件方面比较差异未见明显统计学意义，但在次要终点事件方面，沙库巴曲-缬沙坦组具有更多的临床获益，结果表明在LVEF>45%甚至更高的HF患者中，沙库巴曲缬沙坦可使患者的心功能明显改善。

正在进行的一项以针对LVEF大于40%的心力衰竭临床试验[15]，试图比较血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)与基于医学的个体化比较(BMICs)的临床疗效，BMIC组包括依那普利、缬沙坦和安慰剂，该试验将确定沙库巴曲缬沙坦与BMIC相比能否改善LVEF>40%患者的NT-proBNP水平、运动能力、生活质量和症状负担，ARNI的未来值得期待。

1.4 醛固酮受体拮抗剂

醛固酮受体拮抗剂能阻断醛固酮效应以改善心脏重构，提高HF的远期预后。

EDELMANN等[16]纳入心功能Ⅱ级或Ⅲ级(NYHA分级)、LVEF≥50%的非卧床HF患者422例，随机分为螺内酯或匹配的安慰剂组，结果表明长期使用螺内酯可改善左室舒张功能，但不影响HFpEF患者的最大运动能力、患者症状或生活质量。PITT等[17]纳入LVEF≥45%有症状的HF患者3445例，随机分为螺内酯组或安慰剂组，主要终点事件是由心血管原因导致的死亡、心脏骤停或因心力衰竭住院治疗的综合结果，平均随访3.3年，与对照组相比螺内酯组并没有显著降低终点事件的发生率，提示对于LVEF≥45%的HF患者，螺内酯治疗并不能显著降低因心血管原因死亡、心搏骤停或因心力衰竭而住院的主要终点事件的发生率，但可能对心力衰竭再住院发生率有改善作用。以上两种试验显示螺内酯在HFpEF患者中的不同作用，以待更多的研究。

2 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

新型口服降糖药钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，不同于其他降糖机制，还有降糖之外的心血管保护作用，近年来随着新的临床研究证据的出现，其在心血管保护方面的呼声特别高。坎格列净、达格列净等为我国上市的主要药物，此类药物已被多个随机对照试验(RCT)证实可显著降低心血管死亡风险及HF住院率[18-21]。2020年ADA指南明确SGLT2i对于已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或合并ASCVD高危因素、已确诊HF的2型糖尿病(T2DM)患者，无论HbA1c水平如何，推荐将SGLT2i作为降糖治疗方案的一部分[22]。

TANAKA等[23]纳入合并T2DM的CHF患者233例，在卡格列净组和LVEF保留的心力衰竭的亚组中NT-proBNP水平确实显示出非显著性的下降趋势，表明卡格列净可能对HFpEF患者有效，同时指出进一步的研究是必要的，以确定对于HFpEF患者无论是否患有糖尿病，都可能从SGLT2抑制剂的治疗中获益。一项EMPEROR-Preserved研究[24]正在进行，将评估在HFpEF患者中应用恩格列净能否降低心血管死亡和HF住院风险，期待更多的支持SGLT2i治疗HFpEF患者的循证医学证据。

3 β肾上腺素受体阻断药

β肾上腺素受体阻断药可通过抑制β-肾上腺素能受体活性，拮抗交感活性，防治交感神经对衰竭心肌的恶性应激，虽有抑制心肌收缩力，加重心功能障碍的可能，但目前的临床试验证明[25-26]，长期应用β肾上腺素受体阻断药如美托洛尔、比索洛尔等可提高LVEF，改善CHF患者的症状及生活质量，降低病死率，可能与其拮抗拟交感活性有关，目前已被推荐为CHF的常规用药。

目前已明确β受体阻滞剂可提高HFrEF患者的生存率，但对HFpEF患者的效果尚不确定，1997年ARONOW等[25]观察在既往有心肌梗死的老年HFpEF患者中应用普萘洛尔的疗效，发现普萘洛尔可以改善LVEF，降低病死率，但与FONAROW等[27]的研究结果不一致：使用β受体阻滞剂的出院患者，2～3个月内的再住院率、病死率之间差异无统计学意义。日本一项对245例LVEF≥40%的HF患者进行的J-DHF研究[26]，分成卡维地洛组和安慰剂组，随访期为1年，结果表明卡维地洛可降低患者血浆B型钠尿肽(BNP)水平、增加运动耐量，改善心功能。全球纵向应变受损(GLS)已被证明是HFpEF患者心力衰竭住院、心血管死亡和流产心脏骤停的预测因子[28]。一项根据GLS评价β受体阻滞剂对LVEF≥40%的患者的疗效的研究[29]，其主要终点为5年全因死亡率，采用多变量Cox比例风险模型估计β受体阻滞剂对每个预先指定组病死率的差异效应，结果表明对于HF和LVEF≥40%的患者，使用β受体阻滞剂可提高GLS<14%患者的生存率，使用GLS对HFpEF患者进行分层，可以确定哪些患者可以从β受体阻滞剂中获益。

一项针对β受体阻滞剂对HFpEF患者心力衰竭严重程度影响RCTs的meta分析[30]显示，β受体阻滞剂并没有显著改变心功能分级、运动能力或血浆BNP水平，且没有发现β受体阻滞剂对HFpEF患者心力衰竭严重程度有明显的有益作用，然而，β受体阻滞剂可能对患有冠心病或房颤的HFpEF患者有益。

4 托伐普坦

托伐普坦(Tolvaptan)作为一种新型利尿剂，是一种选择性的血管加压素V2受体拮抗剂，具有提高自由水的清除和尿液排泄，而不排钠最终使血钠的浓度提高。托伐普坦能有效减轻体重，改善呼吸困难、水肿等HF症状，并能纠正低钠血症。日本的一项回顾性观察研究[31]纳入100例在日本名古屋心脏中心住院的老年HFpEF患者，主要终点为HF恶化导致的再次住院，结果表明托伐普坦组卧床休息时间和住院时间明显短于非托伐普坦组，多元回归分析显示托伐普坦治疗可降低老年HFpEF患者再次住院的发生率，表明托伐普坦可能为一种有效的治疗方法。

TAMAKI等[32]进行的一项研究，纳入LVEF≥45%的急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者51例，主要终点是心脏神经受体显像(MIBG)成像结果的差异，这是首个通过心脏MIBG显像比较附加托伐普坦辅助治疗和常规利尿剂治疗对HFpEF的ADHF患者心脏交感神经活动(CSNA)影响的研究，与常规利尿剂组对比，托伐普坦组可快速缓解ADHF的充血且不影响CSNA。

5 伊伐布雷定

伊伐布雷定是一种单纯降低心率的药物，通过选择性和特异性抑制心脏起搏电流(If)而降低心率，延长心室舒张期，因其只特异性对窦房结起作用，故不影响心室的收缩功能，可以有效改善HF患者的左心室功能和结构。KOSMALA等[33]进行的研究纳入LVEF>50%的HF患者61例，主要探讨伊伐布雷定对HFpEF患者运动能力和左室充盈的影响，结果表明短期口服伊伐布雷定可改善左室舒张功能，提高患者运动时的峰值耗氧量，提示伊伐布雷定对于运动后出现症状的HFpEF患者可能是一种有效的治疗手段。

综上，HFpEF患者日益增多，但对于HFpEF研究在既往临床试验中未得到充分重视，与HFrEF相较，HFpEF在治疗方案上显示出明显差别，对于HFpEF的研究将成为临床重点关注的话题及研究的热点，期待更多的临床关注和研究，使更多HFpEF患者获益。