中西医结合治疗小儿重症肺炎疗效和安全性的Meta分析

胡诗蕊，王菀，崔红生，2

(1.北京中医药大学第三临床医学院，北京 100020； 2.北京中医药大学第三附属医院呼吸科，北京 100020)

肺炎是儿科常见的内科疾病，发病率高，临床主要表现为发热、咳嗽、气促、呼吸困难及肺部固定细湿啰音，严重危害儿童健康[1]。中华医学会儿科学会呼吸学组于2007年制订的小儿重症肺炎的诊断标准认为：与普通肺炎相比，小儿重症肺炎出现精神状态上激惹或嗜睡，食欲明显减退，出现拒食的情况，并表现出胸壁凹陷、发绀、间歇性呼吸暂停等临床症状及体征方面的区别[2]。

小儿重症肺炎发病率高，且起病较快，病情严重，全身各系统均可能受累，是我国婴幼儿死亡的主要原因。小儿重症肺炎的病原体由病毒、细菌、支原体构成，主要以病毒感染为主。现代医学治疗一般为经验性用药，根据病理分析结果选用相应抗生素，必要时联合激素、采用呼吸机以及相关并发症的对症治疗等。中医将小儿肺炎称为“肺炎喘嗽”，治则以“开肺化痰，止咳平喘”为主，随证施治。近年来，运用中西医结合方法治疗小儿重症肺取得了一定的临床疗效，但研究疗效及安全性缺乏循证医学的系统评价。本研究系统评价中西医结合治疗小儿重症肺炎的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1文献检索 检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、计算机检索中国科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CKBM)中中西医结合治疗小儿重症肺炎的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。检索词：重症肺炎、坏死性肺炎、肺炎、坏死性、难治性肺炎；儿童、小儿、婴幼儿、患儿；中医学、中草药、传统医学、中西医结合、汤剂、复方。检索时限均为建库至2020年5月3日。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 ①研究类型：国内采用中西医结合治疗小儿重症肺炎的RCT或只提及“随机对照”“随机分组”“随机”等字样的文章；采用盲法或非盲法。②研究对象：小儿重症肺炎患者，诊断符合综合中华医学会儿科学会呼吸学组于2007年制订的小儿重症肺炎的诊断标准[2]或《实用儿科学临床实践》[3]或WHO儿童急性呼吸道感染防治规划重症肺炎的概念或《诸福棠实用儿科学》[4]等制订的小儿重症肺炎的诊断标准或《50年来小儿肺炎诊治策略的变迁》[5]总结的小儿重症肺炎标准；中医诊断符合《中医儿科学》[6]《中医病证诊断疗效标准》[7]中肺炎喘嗽标准。③干预措施：试验组采用中药汤剂或中药注射液结合西医治疗，对照组为单纯西医治疗。④结局指标：临床治疗的病死率、有效率、症状及体征改善时间、肺功能指标[最大呼气中期流速(maximal mid-expiratory flow rate，MMF)、最大呼气流量(peak expiratory flow，PEF)]变化及不良反应发生情况。

1.2.2排除标准 ①重复报道的文献；②动物实验、个案报道、综述类、经验总结类文献；③非RCT或半RCT；④数据缺失；⑤重复发表的文献。

1.3资料提取 根据提取资料录入相关信息，包括文献作者、发表时间、患者性别、年龄、干预措施、疗程、结局指标、疗效判断标准、不良反应等。由两名研究人员独立提取资料，如有分歧征求第三方意见协商解决。

1.4文献质量评价 根据Cochrane系统评价手册的Cochrane风险偏倚评估工具进行文献质量评价，评价内容包括选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚。由两名研究人员根据以上标准和方法进行讨论，对每条文献做出“是”“否”以及“不清楚”的判断。

1.5统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类资料采用相对危险度(relative risk，RR)及其95%置信区间(confidence interval,CI)表示。计量资料用均数差(mean deviation，MD)及其95%CI表示。采用χ2检验进行异质性分析，P>0.1 或I2≤50%，说明研究间具有同质性，采用固定效应模型合并统计量；P≤0.1或I2>50%，说明研究间存在异质性，首先通过分组或测试分析异质性来源，若无法消除异质性则采用随机效应模型合并统计量。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1文献检索结果 共纳入中文文献435篇，查重后剔除175篇，阅读文章标题及摘要后剔除219篇，下载并阅读全文后排除25篇，最终纳入16篇文献[8-23]。文献筛选流程图见图1。

图1 纳入文献筛选流程图

2.2纳入研究的基本特征 纳入的16项研究[8-23]均采用RCT设计，试验地点均在中国，共1 240例患者，其中试验组626例，对照组614例。样本量最小30例，最大50例；年龄为2个月至13岁。有13篇文献[8-15,17-18,20-21,23]注明了西医诊断标准，有8篇文献[11-12,14-15,17-18,20-21]同时提及中医诊断标准。西医常规治疗手段包括病因治疗、对症治疗(氧疗、化痰、平喘、退热、止咳)、应用糖皮质激素、治疗并发症等，疗程为7～28 d。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3纳入研究的方法学质量 随机方法：纳入的16篇文献中，有7项研究[12，16-21]采用随机数字表法分组，9项研究[8-11，13-15，22-23]只提及随机分组，未给出具体分组方法。分配方案隐藏：所有研究均未提及是否隐藏分配方案。盲法：所有研究均未提及是否使用盲法。数据结果的完整性：所有研究均未报告病例脱落，均未提及是否有回访；基线资料：所有研究均描述了基线资料且均具有可比性。纳入文献质量评价见图2。

图2 纳入文献质量评价图

2.4Meta分析结果

2.4.1病死率 1项[8]研究报告了病死率，试验组31例，死亡0例；对照组27例，死亡2例。其余文献未报告病死率。

2.4.2总有效率 16项研究[8-23]均报告了临床总有效率，各项研究间存在异质性(I2=69%，P<0.000 01)，通过敏感性分析发现1项研究[14]是异质性的来源，剔除该研究后，各项研究间无异质性(I2=16%，P=0.27)，采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，试验组治疗总有效率高于对照组(RR=1.21，95%CI1.16～1.27，P<0.000 01)。见图3。

图3 试验组与对照组治疗小儿重症肺炎总有效率的Meta分析

2.4.3症状及体征改善时间 11项研究[11-12,14-21,23]报告了症状及体征改善时间，其中发热改善时间10项[11-12,14,16-21,23]，各项研究间存在异质性(I2=89%，P<0.000 01)，通过敏感性分析发现6项研究[11,14，17-18,20-21]是异质性的来源，剔除6项研究后，各项研究间无异质性(I2=0%，P=0.43)，采用固定效应模型进行合并分析，结果显示试验组小儿发热改善时间短于对照组(WMD=-1.59，95%CI-1.83～-1.34，P<0.000 01)。咳嗽改善时间8项[11-12,14,16-17,19-21]，各项研究间存在异质性(I2=82%，P<0.000 01)，通过敏感性分析发现3项研究[12,16-17]是异质性来源，剔除3项研究后，各项研究间无异质性(I2=4%，P=0.38)，采用固定效应模型进行合并分析，结果显示试验组咳嗽改善时间短于对照组(WMD=-1.03，95%CI-1.25～-0.82，P<0.000 01)。肺部啰音8项[15-21,23]，各项研究间存在异质性(I2=81%，P<0.000 01)，通过敏感性分析发现3项研究[17-19]是异质性来源，剔除3项研究后，各项研究间无异质性(I2=0%，P=0.84)，采用固定效应模型进行合并分析，结果显示试验组肺部啰音改善时间短于对照组(WMD=-1.93，95%CI-2.17～-1.68，P<0.000 01)。咳痰2项[14,18]，各研究间无异质性(I2=0%，P=0.34)，采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，试验组咳痰改善时间短于对照组(WMD=-0.91，95%CI-1.24～-0.59，P<0.000 01)。见图4。

图4 试验组与对照组治疗小儿重症肺炎症状及体征改善时间的Meta分析

2.4.4肺功能指标变化 有2项[12，17]研究报道了MMF，各研究间存在异质性(I2=80%，P=0.02)，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，试验组MMF高于对照组(WMD=0.73，95%CI0.58～0.87，P<0.000 01)。有2项研究报告了PEF[17，22]，各研究间存在异质性(I2=100%，P<0.000 01)，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，两组PEF比较差异无统计学意义(WMD=0.19，95%CI-1.30～1.68，P=0.80)。见图5。

图5 试验组与对照组肺功能水平变化的Meta分析

2.4.5不良反应 有6项研究[12，14，17，20-21，23]报告不良反应，1项研究[13]试验组未见不良反应，对照组出现5例胃肠道反应。试验组恶心、呕吐、腹泻、腹痛、胃部灼热等胃肠道反应32例，皮疹1例；对照组出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛、胃部灼热等胃肠道反应45例，粒细胞减少1例。所有患者的不良反应较轻微，经处理后好转。

2.5发表偏倚情况 从漏斗图可见，散点大致向等效线中上部集中分布，未呈完全对称分布，提示存在一定程度的发表偏倚，见图6。

图6 小儿重症肺炎总有效率的漏斗图

3 讨 论

儿童重症肺炎的致病病原体包括各类细菌、病毒、真菌、支原体、衣原体。国内一项对198例小儿重症肺炎病原学分析的研究发现，小儿重症肺炎的病原体主要是细菌、病毒，亦常发生混合感染[24]。孙文丽等[25]和朱红霞[26]对儿童重症肺炎的临床特点及治疗进行总结后发现，儿童重症肺炎治疗的重点首先是针对病原体的治疗，其次是针对患儿各受损脏器及相应临床症状进行治疗。近年来，中医中药在小儿重症肺炎治疗方面也进行了大量研究，2019年对儿童病毒性肺炎的中西医结合诊治亦发表了专家共识[27]。在此基础上，本研究系统评价中西医结合治疗小儿重症肺炎的疗效。

本研究结果显示，试验组总有效率高于对照组，发热、咳嗽、咳痰、肺部啰音等症状及体征改善时间短于对照组(P<0.01)。但本研究也存在一定的局限性：①纳入文献患者的年龄、病程、病情严重程度等基本情况不一致，可能影响研究结果的可靠性。②纳入文献的中医方面，中药口服方剂、证型、剂量以及中药注射液的选择较为主观，无特定的标准；西医治疗方面，所选用的抗生素及激素以及基本西医治疗方案存在差异，剂量、剂型等存在差异，结果不利于临床运用和推广。③所有研究均在中国进行，均为中文文献，存在因地域及研究方法不同导致偏倚的可能。④纳入文献存在方法学缺陷，潜在偏倚可能性大。⑤纳入文献的中医治疗方法仅包括中药汤剂口服法及中药注射液，此外中医疗法还包括小儿推拿、针灸等，由于对此类方法的临床研究较少，中医药治疗方法并不完全。

由于纳入文献的局限性，可从以下几点进行改进：①目前小儿重症肺炎的诊断无明确的金标准，故研究间可能存在纳入标准差异，可进行大量相关研究，通过统一的统计分析，由相关组织制订明确的诊断标准以明确小儿重症肺炎的诊断方法，提高文献及研究的准确性；②制订相关疗效评价标准，在研究中参照相关标准记录相关指标；③开展大样本、多中心的临床试验；④根据相关中医诊断标准分型，辨证治疗小儿重症肺炎，细分小儿重症肺炎的中医治疗方案；⑤中医治疗手段还包括小儿推拿、针灸、拔罐、中药贴敷等，在临床工作以及相关研究中，可运用更多的中医治疗对此病进行辅助治疗并作为临床试验进行对比记录，为相关研究提供更加可靠的研究资料。

综上所述，与单纯西医治疗相比，中西医结合治疗小儿重症肺炎的临床疗效显著，症状消失时间短，肺功能指标显著改善，对临床治疗有一定指导意义。但本研究存在一定的局限性，仍需要进一步改进。