胃癌根治术联合SOX方案辅助化疗治疗进展期胃癌的疗效与安全性

丁德权，曹齐生，陈媛媛，崔方博，郑好，葛昕，王平安

（安徽省马鞍山市人民医院1.肿瘤介入科2.肿瘤化疗科，安徽马鞍山243000）

胃癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，具有起病隐匿、症状无特异性等特点，在确诊前通常有较长一段时间的无症状期，多数患者确诊时已至中晚期[1]。目前的治疗方法以根治性手术为主的综合疗法为主，在胃癌根治术后辅助化疗是比较常用的治疗方案，在延长患者术后生存时间方面具有一定的效果[2]。多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶（DCF）方案是目前胃癌化疗的常用药物组合，可在一定程度上控制病情进展，延长患者的生存期，但患者总体治疗现状堪忧[3]。奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药物，通过阻断DNA 复制和转录而起到抗肿瘤作用[4]。替吉奥是一种氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，其所含的吉美嘧啶和奥替拉西钾等成分可提高替加氟的生物利用度而增加疗效，减轻胃肠道不良反应[5]。有研究[6]认为奥沙利铂+替吉奥组成的SOX方案可明显降低化疗毒副作用，基于此，本研究拟探讨进展期胃癌患者根治性手术后采用SOX 方案行辅助性化疗的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月—2017年12月马鞍山市人民医院收治的72 例进展期胃癌患者为观察对象，采用前瞻性随机研究方法，采用随机数字表将患者分为对照组和试验组，各36 例。纳入标准：⑴胃癌患者的诊断参考2015年《临床肿瘤内科手册》[7]中的标准；⑵患者年龄范围18～75 岁；⑶患者均在我院接受D2根治术，符合美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期标准[8]： II～III 期； ⑷ 美国东部肿瘤协作组织（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分0～2 分[9]；⑸患者术后至少接受6 个周期的辅助性化疗；⑹本研究方案符合医学伦理委员会的基本要求[院伦研（批）[2014]17 号]。排除标准：⑴既往具有放化疗病史；⑵患者合并胃肠道穿孔、幽门梗阻等急腹症；⑶患者伴有严重的心脑血管疾病、颅内占位性病变；⑷急性心肌梗死病史；⑸合并其他系统严重疾病。

1.2 手术方法

术前进行系统检查，胃镜明确病灶情况，制定手术方案。行气管插管全身麻醉，患者取仰卧位，在上腹部做一切口，确定肿瘤位置、性质、大小及其与周围组织的关系，据此确定切除范围。采用超声刀离断胃结肠、部分脾胃韧带、肝部韧带，阻断胃部周围静脉血管。根据肿瘤位置、大小确定手术方式，切除病灶后进行淋巴结清扫，最后重建消化道，切除的肿瘤组织送病理检查。

1.3 术后辅助性化疗

对照组患者采用多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶（DCF）方案辅助化疗，静脉滴注多西他赛注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：0.5 mL：20 mg，国药准字H20020543）75 mg/m2，于1 h 左右滴完，第1天；静脉滴注顺铂（江苏豪森药业集团有限公司，规格：30 mg，H20040813） 20 mg/m2，第1～5 天；静脉滴注5-氟尿嘧啶（西南药业股份有限公，规格：10 mL：0.25 g，国药准字50020128）500 mg/m2，第1～5 天。试验组给予奥沙利铂+替吉奥（SOX）方案辅助化疗，静脉滴注奥沙利铂（江苏恒瑞医药有限公司，规格：50 mg，国药准字H20000337）130 mg/m2，第1 天；口服替吉奥胶囊（江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：每粒含替加氟25 mg、吉美嘧啶725 mg、奥替拉西钾245 mg，国药准字H20113281），根据患者体表面积确定剂量，体表面积≥1.50 m2者60 m/次，体表面积1.25～1.50 m2者50 mg/次，体表面积<1.25 m2者40 mg/次，2 次/d，早晚餐后服用，第1～14 天。两组均以21 d 为1 个化疗周期，共治疗6 个周期。化疗前均常规应用昂丹司琼预防呕吐；质子泵抑制剂抑酸、护胃；糖皮质激素抗过敏、抗炎。定期复查血常规及生化指标。

1.4 观察指标及其检测方法

对比患者辅助化疗前、辅助化疗结束后的血清糖类抗原724（CA72-4）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原199（CA19-9）、卡氏评分（KPS），毒副反应程度（毒副反应参照参照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）毒副反应5 级分级标准：0～IV 度[10]）。记录并比较两组患者的无进展生存率、总生存率及生存时间。两组均于化疗前、化疗3 个疗程后抽取空腹状态下静脉血3 mL，于取血1 h 后上离心机处理，转速：3 000r/min，离心半径：8 cm，离心时间：10 min。取血清采用电化学发光法检测肿瘤指标CA72-4、CA125、CA19-9水平，试剂盒为上海酶联生物科技有限公司产品，检测仪器：罗氏E601 全自动化学发光免疫分析仪。

1.5 统计学处理

数据处理软件使用SPSS 21.0，血清CA125、CA19-9、CA72-4 水平等计量指标经正态分布检验，均符合近似正态分布或正态分布，采用（±s）表示，采用t检验进行组间对比分析；计数资料分析比较用χ2检验；检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料对比

统计分析试验组和对照组的年龄、性别、BMI、AJCC 分期标准等基础资料，两组差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。

表1 两组患者一般资料对比（n=36）

2.2 两组患者化疗前后的肿瘤标记物水平比较

在化疗前，试验组和对照组的血清CA125、CA19-9、CA72-4 水平差异无统计学意义（均P>0.05）；化疗后，两组患者的血清CA125、CA19-9、CA72-4 水平较化疗前均降低（均P<0.05），试验组的血清CA125、CA19-9、CA72-4 水平低于对照组（均P<0.05）（表2）。

表2 两组患者化疗前后的肿瘤标记物水平比较（± s，n=36）

表2 两组患者化疗前后的肿瘤标记物水平比较（± s，n=36）

注：1）与同组化疗前比较，P<0.05

组别化疗后化疗后化疗后CA125（U/mL）化疗前CA19-9（U/mL）化疗前CA72-4（kU/L）化疗前试验组对照组4.33±1.301）5.82±1.571）-4.386 0.000 36.28±9.461）41.14±10.331）0.620 0.537 27.06±6.881）31.17±7.571）-2.411 0.019 57.82±9.61 59.00±12.40-0.451 0.653 t P 74.41±14.00 72.48±16.38 0.620 0.537 9.63±2.85 9.21±2.90 0.620 0.537

2.3 两组患者化疗前后的KPS评分比较

在化疗前，试验组和对照组的KPS 评分差异无统计学意义（P>0.05）；化疗后，两组患者的KPS 评分较化疗前均升高（均P<0.05），且试验组的KPS 评分高于对照组（P<0.05）（表3）。

表3 两组患者化疗前后的KPS评分比较（分，± s，n=36）

表3 两组患者化疗前后的KPS评分比较（分，± s，n=36）

注：1）与同组化疗前比较，P<0.05

组别KPS评分化疗后化疗前试验组对照组77.29±3.001）78.40±3.181）2.710 0.008 t P 74.28±2.96 72.44±2.80-1.523 0.132

2.4 两组患者化疗毒副反应程度比较

试验组和对照组在化疗中的白细胞减少、血小板减少、腹泻、外周神经毒性、肝肾功能损害程度差异无统计学意义（均P>0.05）；试验组的恶心呕吐程度低于对照组（P<0.05）（表4）。

表4 两组患者化疗毒副反应程度比较[n（%），n=36]

2.5 两组患者3年无进展生存率、3年总生存率比较

试验组和对照组3年无进展生存率、3年总生存率差异无统计学意义（P>0.05）（表5）。试验组的无进展生存时间18.0 个月高于对照组的12.0 个月（χ2=4.049，P=0.044）； 试验组的总生存时间21.0 个月与对照组的17.0 个月比较，差异无统计学意义（χ2=2.872，P=0.090）（图1）。

图1 两组患者生存曲线

表5 两组患者3年无进展生存率与3年总生存率比较[n（%），n=36]

3 讨 论

胃癌的发病率较高，GLOBCAN 的调查发现，胃癌在全球常见恶性肿瘤中排位第四，在癌症相关性死亡原因中排位第二。其中2/3 的胃癌患者在发展中国家[11]。中国是胃癌的高发国家，这可能与中国合餐制等不良饮食习惯引起的幽门螺杆菌感染率较高有关[12]。随着防癌早期筛查的推广，胃癌早期诊断率有所提高，使得患者在胃癌早中期即可接受根治性手术治疗，围手术期辅助化疗等综合治疗方案，有助于改善患者的预后[13]。但总体而言，胃癌患者的5年生存率仅为20%～30%。超过50%的胃癌手术患者术后会复发或转移，因此寻找一种安全性、有效性均较好的化疗方案是胃癌综合治疗的重要环节[14]。联合化疗效果多优于单药化疗。目前晚期胃癌患者的化疗药物以5-氟尿嘧啶、铂类、紫杉醇类、伊立替康等为主[15]。顺铂联合氟尿嘧啶类药物是既往晚期胃癌的标准治疗方案，能有效延长患者生存期，但仍有相当一部分患者疗效欠佳、病情进展，且毒副反应明显[16]。奥沙利铂属于第三代铂类抗肿瘤药物，有研究[17]认为其安全性和有效性方面优于第一代铂类药物顺铂。替吉奥胶囊属于第三代氟尿嘧啶衍生物，是一种口服的氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，其中的替加氟成分为氟尿嘧啶的活性前体，口服吸收后在肝脏转化为5-氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤效应[18-19]。本研究旨在对比进展期胃癌患者根治性手术后采用DCF 方案和SOX 方案行辅助性化疗的效果。

血清肿瘤标志物是目前研究比较热门的实验室指标，可在一定程度上反映肿瘤细胞的复制活性，因此可作为肿瘤病情诊断和评估的辅助指标[20]。CA125 是一种可被单克隆抗体OC125 结合的糖蛋白，在卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肠癌、乳腺癌、肺癌、胃癌患者血清中可升高。CA19-9 是一种胃肠道肿瘤相关抗原。CA72-4是胃癌及其他消化道肿瘤的标志物[21-23]。本研究发现进展期胃癌患者根治性手术后采用SOX 方案行辅助性化疗较DCF 方案更有利于降低患者的肿瘤标记物水平，提示SOX 方案可更好地抑制肿瘤细胞复制活性。KPS 评分适用于评价恶性肿瘤患者健康状况的工具，具有良好的信度和效度[24]。本研究发现两组患者化疗后的KPS 评分较化疗前升高，而采用SOX 方案化疗者KPS 评分高于采用DCF 方案化疗者，提示SOX 方案能更好地改善胃癌根治术后患者的健康状况。化疗毒副反应观察结果提示，两组白细胞减少、血小板减少、腹泻、外周神经毒性、肝肾功能损害程度相仿；采用SOX 方案化疗有助于减轻恶心呕吐程度，提示SOX 方案化疗的胃肠道反应更小。方凤奇等[25]研究也证实，一线治疗晚期胃癌，SOX 方案与DOF 方案疗效相近，但在骨髓抑制、消化系反应等不良反应方面SOX 方案相对DOF 方案较轻，可于临床实践中进一步推广应用。这是由于替吉奥胶囊中所含的奥替拉西钾可特异性地抑制肠道黏膜细胞乳清酸核糖转移酶，阻断5-氟尿嘧啶磷酸化而降低消化道内5-氟尿嘧啶水平，从而减轻其引起的胃肠道反应。还有研究[26]发现，进展期胃癌患者术前采用SOX、DOF 不同辅助化疗方案的安全性及疗效相当，SOX 方案直接住院费用最低，效价比最优。胃癌术后患者还有可能出现腹膜或肝脏等转移。本研究随访发现，两组3年无进展生存率、3年总生存率相仿，SOX 方案化疗有助于延长患者的无进展生存时间。这是由于替吉奥胶囊中所含的吉美嘧啶可强力抑制二氢嘧啶脱氢酶活性而阻止5-氟尿嘧啶降解，使血液及肿瘤组织中5-氟尿嘧啶的药物浓度较长时间维持较高的药物浓度，进而提高5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用时间，阻止病情进展。此外毒副反应更小可能也是患者无进展生存时间延长的重要因素之一。

综上所述，进展期胃癌患者根治性手术后采用SOX 方案行辅助性化疗较DCF 方案更有利于改善患者的肿瘤标记物水平及KPS 评分，并能延长无进展时间。