不同病理学类型的腹膜后脂肪肉瘤患者的预后分析及临床评价

黄坤，赵平武，白斗，杨雪兰，王晋

（1.四川省绵阳市中医医院普通外科，四川绵阳621000；四川省绵阳市中心医院2.血管外科3.肿瘤科，四川绵阳621000）

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过SEER*Stat v8.3.9 软件提取美国SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据库中1975年至2016年期间，经过病理学确诊为腹膜后脂肪肉瘤患者的临床病理及预后资料。数据库更新日期为2019年4月。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：⑴患者初诊时原发肿瘤部位为腹膜后间隙；⑵经病理学证实为脂肪肉瘤；⑶确诊年份为1975—2016年；⑷病理学类型符合ICD-O-3编码为：“8851/3”、“8852/3”、“8853/3”、“8854/3”、“8855/3”、“8858/3”；⑸发病年龄不限。排除标准：⑴非腹膜后原发或多源性的腹膜后脂肪肉瘤；⑵其他病理学类型腹膜后恶性肿瘤或合并其他恶性肿瘤；⑶经过尸检或死亡证明确诊的病例；⑷研究指标不明确；⑸随访信息不完整。

1.3 提取数据

提取患者的诊断年龄、种族、性别、病理学分型、治疗信息、生存时间及生存结局等资料。根据ICD-O-3 病理学分为：高分化脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液样/圆细胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤和混合脂肪肉瘤5 类[1,6]。

1.4 统计学处理

本研究以肿瘤特异性生存期（cancer-specific survival，CSS）和为总生存期（overall survival，OS）研究终点，CSS 定义为诊断至随访截止或因腹膜后脂肪肉瘤死亡的时长（月），非腹膜后脂肪肉瘤死亡和失访患者数据作为删失数据；OS 定义为诊断至随访截止或任何病因死亡的时长（月），失访患者作为删失数据。应用Stata/MP 13.0 软件进行统计分析。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，非正态分布计量资料采用中位数和四分位间距（IQR）进行描述，计数资料采用率表示，组间对比采用χ2检验。采用Kaplan-Meier 法计算生存率，生存率比较采用Log-rank 法，采用多因素Cox比例风险模型进行独立预后因素分析并计算风险比（HR）及对应95%置信区间（CI）。所有检验均为双侧尾。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 纳入病例特征

经筛选，2 296 例腹膜后脂肪肉瘤患者符合条件纳入分析，筛选流程见图1。纳入病例的中位年龄64 岁（IQR：53～72 岁）。其中男性1 246 例（54.27%），女性1 050 例（45.73%）。根据病理分组，高分化脂肪肉瘤917 例（39.94%）；去分化脂肪肉瘤847 例（36.89%）；黏液样/圆细胞脂肪肉瘤302 例 （13.15%）； 多形性脂肪肉瘤135 例（5.88%）；混合脂肪肉瘤95 例（4.14%）。纳入患者中，2 110 例（92.63%） 接受手术治疗；497 例（21.65%）接受放疗；267 例（11.63%）接受化疗。不同病理类型患者间的年龄、性别、手术（方式）、放疗、化疗构成比差异均有统计学意义（均P<0.05）；种族构成比组间差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

表1 患者的临床病理特征[n（%）]Table 1 Clinicopathologic characteristics of the patients[n(%)]

图1 病例筛选流程图Figure 1 Case screening process

2.2 预后分析

2.2.1 全组腹膜后脂肪肉瘤患者的预后分析中位随访42 个月（IQR：13～90 个月）。2 296 例腹膜后脂肪肉瘤患者中共死亡1 273 例（55.44%），其中肿瘤相关性死亡741 例（32.27%）。经单因素Cox 分析结果显示，年龄、性别、化疗、放疗、手术、手术方式、病理学类型与OS 及CSS 明显有关（均P<0.05），种族与OS、CSS 均无关（均P>0.05）。多因素Cox 回归分析结果显示，年龄、性别、化疗、放疗、手术、手术方式、病理学类型是患者OS 的独立影响因素（均P<0.05）；年龄、化疗、放疗、手术、病理学类型是患者CSS 的独立影响因素（均P<0.05）（表2）。

表2 全组腹膜后脂肪肉瘤患者预后因素的单变量与多变量分析Table 2 Univariate and multivariate analysis of the prognostic factors for the whole group of retroperitoneal liposarcoma pa‐tients

2.2.2 不同病理学类型腹膜后脂肪肉瘤患者的预后分析高分化脂肪肉瘤组917 例，死亡375 例（40.89%），其中肿瘤相关死亡154 例（16.79%）；去分化脂肪肉瘤组847 例，死亡491 例（57.97%），其中肿瘤相关死亡316 例（37.31%）；黏液样/圆细胞脂肪肉瘤组302 例，死亡222 例（73.51%），其中肿瘤相关死亡146 例（48.34%）；多形性脂肪肉瘤组135 例，死亡114 例（84.44 %），其中肿瘤相关死亡78 例（57.78%）；混合脂肪肉瘤组95 例，死亡71 例（74.74 %），其中肿瘤相关死亡47 例（49.47%）。估算的3、5年OS 和CSS 生存率见表3。不同病理类型患者的OS、CSS 生存曲线分别见图2。经Log-rank 检验显示，组间差异有统计学意义（均P<0.05）。

图2 不同病理学类型腹膜后脂肪肉瘤患者的生存曲线Figure 2 Survival curves of patients with different types of retroperitoneal liposarcoma

表3 不同病理学类型腹膜后脂肪肉瘤患者3、5年OS及CSSTable 3 The 3-and 5-year OS and CSS in patients with different types of retroperitoneal liposarcoma

2.3 不同病理学类型腹膜后脂肪肉瘤患者的预后因素分析

2.3.1 腹膜后高分化脂肪肉瘤Cox 单因素分析显示，年龄、性别、手术、手术方式、化疗与患者的OS 明显有关（均P<0.05）；年龄、手术、手术方式、化疗与患者的CSS 明显有关（均P<0.05）；放疗与患者OS 及CSS 均无无明显关系（均P>0.05）。Cox 多因素回归分析显示，年龄、性别、化疗、手术（方式） 是患者OS 的独立影响因素（均P<0.05）；年龄、化疗、手术（方式）患者CSS 的独立影响因素（均P<0.05）（表4）。基于多因素Cox模型，绘制OS 独立影响因素的Kaplan-Meier 生存曲线，结果显示：老年、男性患者预后较差，根治性和非根治性手术方式均是改善患者OS 的有效手段，化疗会增加患者的死亡风险（图3）；绘制CSS独立影响因素的Kaplan-Meier 生存曲线，仍然表现为老年患者预后差，手术治疗仍是改善患者CSS 的有效手段，化疗同样会增加患者的死亡风险（图4）。

不同产地梅花鹿鹿茸药材中5种核苷类成分的含量测定及聚类分析 ……………………………………… 刘雪莹等（14）：1945

图3 不同因素分组的高分化脂肪肉瘤患者OS曲线Figure 3 OS curves of patients with well-differentiated liposarcoma grouped by different factors

图4 不同因素分组的高分化脂肪肉瘤患者CSS曲线Figure 4 CSS curves of patients with well-differentiated liposarcoma grouped by different factors

表4 高分化腹膜后脂肪肉瘤患者预后因素的单变量与多变量分析Table 4 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for patients with well-differentiated liposarcoma

2.3.2 腹膜后去分化脂肪肉瘤Cox 单因素分析显示，年龄、性别、手术、手术方式、化疗、放疗均与患者的OS 有关（均P<0.05），手术、手术方式、化疗、放疗均与患者的CSS 有关（均P<0.05）。Cox多因素回归分析显示，年龄、化疗、手术（方式）、是患者OS 和CSS 共同的独立影响因素（均P<0.05）；放疗是CSS 的独立影响因素（P<0.05）（表5）。基于多因素Cox 模型，绘制OS 独立影响因素的Kaplan-Meier 生存曲线，结果显示，老年患者预后较差，手术（根治性或非根治性）是改善患者OS 的有效手段，化疗会增加患者的死亡风险（图5）；绘制CSS 独立影响因素的Kaplan-Meier 生存曲线显示老年患者预后差，放疗和手术（根治性或非根治性）均仍是改善患者CSS 的有效手段，化疗同样会增加患者的死亡风险（图6）。

图5 不同因素分组的去分化脂肪肉瘤患者OS曲线Figure 5 OS curves of patients with dedifferentiated liposarcoma grouped by different factors

图6 不同因素分组的去分化脂肪肉瘤患者CSS曲线Figure 6 CSS curves of patients with dedifferentiated liposarcoma grouped by different factors

表5 去分化腹膜后脂肪肉瘤患者预后因素的单变量与多变量分析Table 5 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for patients with dedifferentiated liposarcoma

2.3.3 腹膜后黏液样/圆细胞脂肪肉瘤Cox 单因素分析显示，年龄、手术、手术方式、化疗、放疗均与患者的OS 和CSS 有关（均P<0.05）。多因素Cox 回归分析后显示，年龄、放疗、非根治性手术切除是患者OS 预后的独立影响因素（P<0.05）；年龄、放疗是患者CSS 的独立影响因素（均P<0.05）（表6）。基于多因素Cox 模型，绘制OS 独立影响因素的Kaplan-Meier 生存曲线，结果显示：老年患者预后较差，放疗和非根治性手术均是改善患者OS 的有效手段（图7）；绘制CSS 独立影响因素的Kaplan-Meier 生存曲线，仍然表现为老年患者预后差，仅放疗是改善患者CSS 的有效手段（图8）。

图7 不同因素分组的腹膜后黏液样/圆细胞脂肪肉瘤患者OS曲线Figure 7 OS curves of patients with myxoid/round cell liposarcoma grouped by different factors

图8 不同因素分组的腹膜后黏液样/圆细胞脂肪肉瘤患者CSS曲线Figure 8 CSS curves of patients with myxoid/round cell liposarcoma grouped by different factors

表6 黏液样圆细胞脂肪肉瘤腹膜后脂肪肉瘤患者预后因素的单变量与多变量分析Table 6 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for patients with myxoid/round cell liposarcoma

2.3.4 腹膜后多形性脂肪肉瘤Cox 单因素分析显示，年龄及非根治性手术与患者的OS 相关（P<0.05），而年龄、性别、化疗、放疗、手术（方式）均与CSS 无相关性（P>0.05）；经多因素Cox 回归分析后显示，年龄和化疗OS 的独立影响因素（P<0.05）。但上述因素均不是CSS 的独立影响因素（均P>0.05）（表7）。基于多因素Cox 模型，绘制OS 独立影响因素的Kaplan-Meier 生存曲线，结果显示：老年患者预后较差，化疗会增加患者的死亡风险（图9）。年龄、性别、化疗、放疗、手术均不影响患者的CSS（均P>0.05）。

图9 不同因素分组的多形性腹膜后脂肪肉瘤患者OS曲线Figure 9 The OS curves of patients with pleomorphic liposarcoma grouped by different factors

表7 多形性脂肪肉瘤患者预后因素的单变量与多变量分析Table 7 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for patients with pleomorphic liposarcoma

2.3.5 腹膜后混合脂肪肉瘤Cox 单因素分析显示，年龄、性别与患者的OS 有关（均P<0.05），年龄与患者的CSS 有关（均P<0.05）。经多因素Cox 回归分析显示，年龄是患者OS 及CSS 独立影响因素（均P<0.05）（表8）。基于多因素Cox 模型，绘制OS、CSS 独立影响因素的Kaplan-Meier 生存曲线，结果均显示，老年患者死亡风险较高（图10）。

图10 不同因素分组的腹膜后混合脂肪肉瘤患者生存曲线Figure 10 Survival curves of patients with mixed liposarcoma grouped by different factors

表8 混合型脂肪肉瘤患者预后因素的单变量与多变量分析Table 8 Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for patients with mixed liposarcoma

3 讨 论

腹膜后肉瘤是一种罕见的软组织肉瘤，每百万人口中仅有2～5 人发病，占所有恶性肿瘤的0.1%，脂肪肉瘤是所有腹膜后肉瘤中最常见的，约占成人所有肉瘤的20%[15]。腹膜后脂肪肉瘤，虽然发病罕见，但临床预后差，有报道显示，即使分化程度较好的高分化腹膜后脂肪肉瘤，其疾病特异性病死率也在30%～50%之间，而去分化脂肪肉瘤的疾病特异性病死率甚至高达30%～75% 之间[1]。而本研究显示，其5年OS 和CSS 分别为：57.37%（95%CI=55.07%～59.60%）、70.95%（95%CI=68.70%～73.08%）。因此它严重威胁着人类的健康。

另一方面，目前临床上针对该疾病的治疗手段有限，手术、化疗、放疗是临床治疗的主要手段。但是，临床观察发现，患者对不同治疗手段的反应却不尽相同。由于缺乏可靠的多中心、大样本临床试验证据，同时现有的指南、共识大多将该病归结为STS 中并做简要描述，并未专门针对该病进行相关问题的深入讨论[4,7-8,16]。因此，针对这类患者难以制定出精准的个体化治疗方案。

本研究利用美国SEER 数据库中的大样本数据进行回顾性分析，结果显示年龄、性别、化疗、放疗、手术、手术方式、病理学类型与OS 及CSS相关（均P<0.05）。其中病理学类型是OS 和CSS 的独立影响因素（P<0.05）。通过Kaplan-Meier 生存分析显示，不同病理学类型患者的预后不同，其中高分化脂肪肉瘤预后最好，多形性脂肪肉瘤预后最差，其余类型介于两者之间（χ2=179.35；P<0.000 1）。Singer 等[17]、Bock 等[18]曾就脂肪肉瘤的部分病理亚型与患者预后之间的关系进行过相关报道，并认为去分化类型和多形性肿瘤患者的预后较差，这一点同本研究的结论是一致的。

为进一步阐明各个病理学类型之间影响预后的具体因素，本研究以病理学类型为基础进行分组分析。结果显示，年龄是各种病理学类型肿瘤患者OS 的独立影响因素，也是除多形性脂肪肉瘤以外的其他病理学类型患者CSS 的独立影响因素。表现为老年患者（>60 岁）的预后更差（表3～8），在这一点上，我们的结论与Nazzani 等[19]、Tseng 等[20]、Tucci 等[21]报道的结论相同。在法国的一项多中心研究显示，在腹膜后高分化脂肪肉瘤患者中，男性为独立的不良预后因素[22]， Gutierrez 等[23]、Abdelfatah 等[24]得出了类似的结论。本研究也观察到在高分化脂肪肉瘤类型组中，性别是OS 的独立影响因素，表现为男性患者死亡风险更高，与上述研究结论一致。Bock 等[18]报道显示，不同种族、和性别患者的5年生存率无差异。在本研究中进一步证实，上述各种病理学类型中，性别均不是患者CSS 的独立影响因素。由于腹膜后间隙，解剖部位深、潜在空间大，因此腹膜后脂肪肉瘤患者早期症状不明显。结合本资料，笔者认为重视体检（特别是腹膜后间隙的影像学检查），做到早期诊断，是改善患者OS 和CSS 的重要手段。

手术切除是治疗该疾病的主要手段[24]，首次手术治疗是治愈的关键机会[7]。本研究发现，手术切除能提高去分化和高分化脂肪肉瘤患者的OS 和CSS。在高分化组中，根治性和非根治性切除均能提高患者的OS 和CSS，而两者之间差异不明显。在去分化组中，根治性手术切除效果更好。Abdelfatah 等[24]在针对腹膜后肉瘤的研究中表明，R0和R1切除患者的预后均好于R2切除及未手术切除的患者，而R0组与R1组的生存率差异无统计学意义（P=0.862），R2组的中位总生存期与未手术组没有显著差异（P=0.421）。 本研究的结论同Abdelfatah 等[24]的研究结果有一定相似性。对于腹膜后高分化脂肪肉瘤，远处转移的风险为0，但局部复发率高达50%，去分化脂肪肉瘤，局部复发率60%，远处转移风险为50%[1]。因此，针对高分化脂肪肉瘤，重点是控制肿瘤局部复发率[2]，对于去分化脂肪肉瘤根治性手术治疗仍是主要的治疗手段[25-26]。关于手术治疗在黏液样/圆细胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤、混合型脂肪肉瘤中的评价，目前缺乏多中心RCT 试验。而本研究表明，手术切除，并不能提高上述病理学类型患者的OS 和CSS。因此，笔者认为，手术切除是高分化和去分化脂肪肉瘤最佳适应证。对于手术方式的选择，应结合病理学类型综合评价患者全身情况。在高分化脂肪肉瘤患者中R0切除不是必须的，R1切除或者局部治疗（包括微波、射频等）也能达到提高患者OS 和CSS 的作用。而对于去分化脂肪肉瘤，则应争取达到R0 切除。对于其他三者病理学类型，手术治疗尚不能带来OS 和CSS 获益。

放疗是另一个重要的治疗手段，de Vreeze 等[27]报道显示，黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤具有高度放射敏感性，能提高患者的生存预后。Toulmonde等[28]、Abdelfatah 等[24]、Gronchi 等[9]、Van Meekeren等[29]均报道放疗能使患者获益。本研究显示，放疗能提高去分化脂肪肉瘤患者的CSS，提高黏液样/圆细胞脂肪肉瘤患者OS 和CSS（P<0.05），而不能改善其他病理学类型患者的OS 和CSS。因此，笔者认为，放疗是黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤的最佳适应证，同时也是去分化脂肪肉瘤患者的重要治疗手段。对于其他病理学类型，放疗不能提高OS 及CSS。

对于辅助化疗，目前尚无大样本临床研究证据证实能改善患者预后[7]，Nathenson 等[30]在对腹膜后肉瘤（包括脂肪肉瘤）的研究中显示，辅助化疗不影响患者的OS 或PFS。本研究显示，在高分化和去分化脂肪肉瘤组中，化疗会增加患者的死亡风险（P<0.05）。而在其他病理学类型中，化疗与患者的OS 和CSS 无关（均P>0.05）。现有的一些研究中，关于化疗在STS 中的作用还存在一些争议[29,31-32]，也有一些临床试验正在进行中[2,33]。同时由于化疗本身也存在一些毒性反应[34]。因此，笔者认为，应严格掌握化疗的适应证。在高分化和去分化病理学类型中，不推荐化疗。而在其他病理学类型中，其治疗价值需要进一步研究和评估。

本研究存在不足，首先本研究是回顾性研究，存在一定的选择偏倚。其次SEER 数据库是大型肿瘤数据库，容易受编码错误及删失值的影响。再次，由于SEER 数据库无法提供具体放疗和化疗方案，对结果的分析也存在一定的影响。最后在病理学类型分组中，混合脂肪肉瘤病例数较少，构成比不均衡，可能影响检验效能。

综上所述，本研究通过对SEER 数据库中腹膜后脂肪肉瘤患者的临床资料的回顾性分析证实年龄、性别、放疗、化疗、手术及手术方式均是影响腹膜后脂肪肉瘤患者预后的独立危险因素。提倡早期诊断，并以肿瘤病理学类型为导向，选择合适的治疗方式，并制定科学、精准的个体化治疗方案，才能最大程度地使患者获益。