以尿崩首发的中枢非朗格汉斯细胞组织细胞增多症1例

陈嘉敏，叶海格

温州医科大学附属第一医院 血液内科，浙江 温州 325015

组织细胞增多症是一组罕见的异质性疾病，目前基于病变细胞谱系可分为三大类。第一类属于树突状细胞谱系，包括朗格汉斯细胞组织细胞增多症（Langerhans cell histiocytosis, LCH）、莱特勒西韦综合征等；第二类源于单核巨噬细胞，称为非朗格汉斯细胞组织细胞增多症（non-Langerhans cell histiocytosis, non-LCH）；第三类为恶性组织细胞增多症，过去常与T细胞淋巴瘤混淆。non-LCH为一种罕见病，累及中枢者则更为罕见。现笔者报道1例以尿崩为首发症状的non-LCH。

1 病例资料

患者，男，22岁，2015年起出现多饮、多尿，未予重视。2019年7月因“口干、多饮、多尿加重”于我院首诊，每日饮水达9 L，余无不适。入院查体无异常，行禁水-加压试验后明确为“中枢性尿崩症”。鞍区增强MR示：鞍上池区、松果体区、左侧额叶、右枕叶、两侧颞叶、桥脑中线偏左侧、桥脑两侧边缘、右侧小脑半球、延髓左腹侧、两侧侧脑室内见多发结节样、串珠样的明显强化影，大者约14 mm× 9 mm，腺垂体内未见强化影，神经垂体T1WI高信号存在（见图1）。结合患者病史、辅助检查等，临床诊断为“1.部分性垂体性尿崩症；2.颅内占位性病变，生殖细胞瘤？淋巴瘤？”，予以弥凝等对症治疗。后患者至外院行“（右侧）立体定向脑内病变活检术”，病理示：大量组织样细胞伴淋巴细胞和巨噬细胞分布，未见微生物，未见生殖源性肿瘤细胞和淋巴造血系统肿瘤细胞；部分免疫组化检测结果各院报告不一致，故诊断未明。2020年5月患者出现头晕、头痛伴视力下降，复查MR示：颅内多发斑片结节灶较前进展，PET-CT示：颅内多发局灶放射性增高，广泛累及双侧尾状核区、双侧颞叶深部、鞍区、脑桥边缘多发、右侧小脑等部位[最大范围2.2 cm×1.8 cm，最大标准摄取值（max standardized uptake value, SUVmax）=25.5]，余体部未见高代谢灶（见图2），结合病史考虑为颅内原发性病变。2019年7月至2020年10月期间，患者不规律服用弥凝控制尿崩，德巴金预防癫痫等，未行化疗。2020年10月，患者出现头痛、呕吐，遂行左颞叶病损切除术。术后免疫组化示：CD163（+），Ki67（6%+），CD1a（-），S-100（-），CD138（-），CD20（少+），CD3（少+），CD68/kpl（+），langcrin（-），分子病理示：BRAF V600E（野生型），结合组织学形态和免疫组化结果，诊断为non-LCH。2020年12月开始规律VP方案（长春地辛+激素，每周1次）化疗，共11次，期间激素用量逐渐减少，复查病灶无明显吸收好转，于2021年4月调整化疗方案为：阿糖胞苷1 000 mg/12 h，输注5 d，克拉屈滨10 mg/d，输注5 d，3个疗程后复查头颅MR示病灶较前明显吸收好转（见图3）。现患者一般情况可，长期疗效及预后有待随访。

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图1 2019年7月患者头颅增强MR图（红色箭头所指为病灶）

图2 2020年5月患者头颅PET-CT图（高摄取处为病灶）

图3 2021年5月患者复查头颅增强MR图（红色箭头所指为病灶）

2 讨论

non-LCH累及中枢的主要有黄色肉芽肿（xanthogranuloma, XG）、RDD（Rosai-Dorfman disease）和ECD（Erdheim-Chester disease）[1]。目前国内关于中枢受累non-LCH相关报道较少，仅约20例[2-9]。XG多表现为结节性皮损，皮肤镜下可见 “落日征”[10-11]，通常局限于皮肤，只有少数病例累及眼、中枢等[12]。RDD多表现为淋巴结肿大，结外累及以皮肤、中枢、内分泌腺等多见[13-14]。ECD通常表现为非特异性骨痛，有附肢骨倾向[15-16]，肾周软组织、肺也有累及[16-17]，中枢受累是此病的独立预后因素[17]。由于不同亚型在病理、免疫组化等存在重叠[18]，且中枢受累主要表现为癫痫、尿崩症或眼部障碍等非特异性症状[1，19-20]，所以诊断non-LCH是个难题，区分各亚类更是一个挑战。本例患者以尿崩首发，首次活检后各院免疫组化结果存在相悖现象，未能明确诊断。后因头痛、呕吐再行活检，根据免疫组化及症状明确为non-LCH，但仍无法明确区分其亚类。

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non-LCH目前尚无标准治疗方案[19]，国内外接受度较广的方案包括化疗、放疗、干扰素及手术等，国内治疗多以干扰素、环磷酰胺为主，短期可改善症状，长期疗效不明[2，5-7，21]。VP方案被证实具有一定疗效[22-23]，但本例患者化疗11次后未见明显改善。克拉屈滨是一种对单核细胞有毒性作用的嘌呤类似物，用于治疗LCH和淋巴增生疾病，也被研究用于ECD治疗[17]，目前国内暂无相关治疗报道。此患者现仅克拉屈滨治疗3次，目前疗效理想，颅内病灶明显吸收，长期疗效及预后有待随访评估。研究发现，约50%的ECD病例存在BRAF突变，V600E激酶抑制剂vemurafenib和dabrafenib对BRAF V600E阳性的ECD有效[24]。本例患者BRAF V600E为野生型，故未尝试此类药物。还有研究显示，non-LCH可能存在ERK激活[17，25]、N/KRAS突变、PIK3CA突变[17]，日后或为靶向治疗提供更多可能。

综上所述，non-LCH为一种罕见病，目前医学上对此疾病的认识尚不充分，诊断及治疗均存在难度，有待累积病例，进一步总结经验，以指导诊疗。