贝伐珠单抗联合紫杉醇+顺铂对晚期卵巢癌腹腔积液患者腹水中VEGF和CA-125水平的影响

蒋轶，左宏波，王志

（江西省九江市第一人民医院，江西 九江 332000）

卵巢癌是女性癌症死亡的主要原因之一，因其早期缺乏典型性临床症状，约70%患者确诊时已发展为中晚期，肿瘤已扩散至腹腔，89%Ⅲ/Ⅳ期患者存在恶性腹水，难以控制，大量的腹水可诱发胃肠功能紊乱、腹胀、心动过速、呼吸困难等，增加患者痛苦和治疗难度，预后较差[1-2]。紫杉醇+顺铂是临床治疗晚期卵巢癌的常用化疗手段，但因患者存在腹水，会降低化疗药物效果，疗效不佳。贝伐珠单抗为抗血管生成靶向药，能与血管内皮生长因子（VEGF）结合，拮抗血管新生，发挥抗肿瘤作用[3]。基于此，本研究旨在分析贝伐珠单抗联合紫杉醇+顺铂对晚期卵巢癌腹腔积液患者腹水中VEGF、CA-125水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017 年1 月至2019 年11 月于本院接受治疗的82例晚期卵巢癌腹腔积液患者作为研究对象，按照随机数字表法分为两组，各41例。研究组年龄41～79岁，平均年龄（59.32±3.21）岁；TNM分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期15例。对照组年龄42～77岁，平均年龄（59.19±3.26）岁；TNM分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期18例。两组患者临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。所有患者均对本研究知情同意，并自愿签署知情同意书。本研究已通过本院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：经B 超等影像学检查确诊为晚期卵巢癌腹腔积液；TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期；预计生存期＞3 个月。排除标准：过敏体质；肝肾等重要脏器功能不全；血液系统疾病；感染性疾病；精神疾患；存在化疗禁忌证；复发性或继发性卵巢癌。

1.3 方法 对照组行紫杉醇（江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20064300）+顺铂（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20040813）化疗：患者取平卧位，B 超定位后实施腹腔穿刺并置入中心静脉导管，最大限度将腹腔积液排净。将80 mg/m2顺铂注射液+2 000 mL 0.9%氯化钠溶液+10 mg地塞米松和200 mg 10%利多卡因混合液置入腹腔，每3 周用药1 次，21 d 为1 个疗程，连续治疗4 个疗程。研究组在此基础上联合贝伐珠单抗[Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，国药准字S20090035]治疗，静脉滴注7.5 mg/kg 贝伐珠单抗注射液，时间为90 min，21 d为1个疗程，连续治疗4个疗程。

1.4 观察指标 ①临床疗效：完全缓解（CR），症状消失，积液完全消失，且维持＞4周；部分缓解（PR），症状缓解，腹水与治疗前相比减少＞50%，维持＞4周；稳定（SD），腹水较治疗前减少≤50%或增加≤25%；进展（PD），腹水较治疗前增加＞25%。治疗总有效率=CR 率+PR 率。②腹水中血管内皮生长因子（VEGF）、癌抗原-125（CA-125）水平。治疗前后，分别采集两组10 mL 腹水，离心取上清液，使用酶联免疫吸附试验法（ELISA）测定VEGF水平、CA-125水平，仪器为BIORAD 公司的550 型酶标仪。③根据WHO 抗癌药物常见不良反应分级标准评估两组不良反应发生情况，包括血小板减少、白细胞减少、恶性或呕吐、发热、血红蛋白减少、疲乏等，分为Ⅰ～Ⅳ级，Ⅰ～Ⅱ级为轻度，Ⅲ～Ⅳ级为重度。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，比较采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 研究组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 两组腹水中VEGF 和CA-125 水平比较 治疗前，两组腹水中VEGF、CA-125水平比较差异无统计学意义；治疗后，研究组腹水中VEGF、CA-125 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组腹水中VEGF、CA-125水平比较（±s，pg/mL）Table 2 Comparison of VEGF and CA-125 levels in ascites between the two groups(±s,pg/mL)

表2 两组腹水中VEGF、CA-125水平比较（±s，pg/mL）Table 2 Comparison of VEGF and CA-125 levels in ascites between the two groups(±s,pg/mL)

注：VEGF，血管内皮生长因子；CA-125，癌抗原-125

组别对照组（n=41）研究组（n=41）t值P值VEGF CA-125治疗后1 000.24±159.84 342.39±38.20 25.631 0.000治疗前2 679.21±261.96 2 689.18±264.58 0.172 0.864治疗后853.76±50.48 464.49±38.84 39.134 0.000治疗前4 473.26±650.47 4 489.15±651.35 0.111 0.912

2.3 两组不良反应发生率比较 两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，见表3。

表3 两组不良反应发生率比较[n（%）]Table 3 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 讨论

卵巢癌发病率在妇科恶性肿瘤中仅次于子宫体癌与子宫颈癌，因其发病隐匿且位于盆腔深部，不易被发现，多数患者确诊时已处于晚期，预后较差[4-5]。癌细胞转移至腹腔或侵袭腹膜会刺激腹腔、腹膜，损伤血管内皮细胞并使血管通透性增加，癌细胞还会抑制淋巴管，阻碍淋巴液回流，造成腹腔积液不断渗出，腹水可诱发食欲减退、呼吸困难等多种不适症状，还会增加治疗难度，影响患者生存期[6]。紫杉醇+顺铂化疗是治疗晚期卵巢癌腹腔积液的常用手段，前者能拮抗细胞有丝分裂，后者可阻碍DNA 复制，有效抑制肿瘤生长，但临床研究发现，经化疗后晚期卵巢癌腹腔积液患者5年生存率改善效果欠佳[7-8]。

VEGF能增强各种血管内皮细胞生长活性，对新生血管形成具有促进作用；经与其酪氨酸激酶VEGFR-2（Flk-1/KDR）和VEGFR-1（Flt-1）受体相互作用，使微血管渗透性增加，促进血管内皮细胞分裂、游走，与肿瘤生长、转移或浸润密切相关，在卵巢癌腹水形成中发挥关键性作用[9]。本研究结果显示，研究组治疗总有效率高于对照组，腹水中VEGF、CA-125水平低于对照组（P＜0.05）；两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示联合贝伐珠单抗可增强治疗效果，但不增加不良反应。贝伐珠单抗属于人源VEGFA 单克隆抗体，能特异性结合VEGFA，阻止其与受体相互作用，抑制VEGF，促进肿瘤血管退化，拮抗肿瘤再生血管生成，抑制肿瘤细胞生产、转移[10]。贝伐珠单抗能经拮抗VEGFA 结合VEGFR-2，降低血管通透性，减少腹水；同时，可降低VEGF活性，抑制肿瘤血管新生血管形成，进一步减少腹水产生和降低血管通透性，抑制肿瘤生长，进而降低VEGF分泌，控制腹水，形成良性循环。

综上所述，贝伐珠单抗联合紫杉醇+顺铂治疗晚期卵巢癌腹腔积液患者效果显著，可清除腹腔积液，降低腹水中VEGF、CA-125水平，且不增加不良反应，值得临床推广运用。