乌司他丁联合奥曲肽对高脂血症性急性胰腺炎患者炎性介质及血液微循环状态的影响

汤淼

（萍乡矿业集团有限责任公司总医院消化内科，江西 萍乡 337000）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是临床常见的急腹症之一，发病因素主要包括高脂血症、胆石症、酒精等。随着人们生活方式的改变，高脂血症性急性胰腺炎（hyper lipidemic pancreatitis，HLP）发病率呈逐年上升的趋势，与酒精性、胆源性导致的急性胰腺炎相比，HLP不仅易复发，且易引起血液流变性障碍，进而对血液微循环功能造成不利影响，促使病情恶化[1]。目前，临床多采用药物治疗HLP，而奥曲肽为治疗HLP的常用药物，可有效抑制胰腺的分泌，减少胆囊收缩素、胰泌素生成，进而对胰腺实质细胞膜产生直接保护作用[2]。有研究显示，奥曲肽与其他药物剂联合使用可增强药物活性，有效改善HLP患者预后[3]。而乌司他丁为临床常用蛋白酶抑制剂，在AP的临床治疗中已取得较好的应用效果。基于此，本研究旨在探究乌司他丁联合奥曲肽对HLP患者炎性介质、血液微循环状态、恢复情况及用药安全性的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2018年8月至2020年8月于本院接受治疗的82 例HLP 患者的临床资料，根据不同的治疗方式分为对照组（n=43）和观察组（n=39）。对照组男24 例，女19 例；年龄29～57 岁，平均（43.54±2.52）岁；严重程度[4]：轻症12例，中重症23例，重症8例；并发症：脓毒症5例，急性胰周液体积聚15 例，包裹性坏死（WON）11 例，胰腺假性囊肿（PPC）6 例。观察组男22 例，女17 例；年龄31～62 岁，平均（43.79±2.30）岁；严重程度：轻症13例，中重症20例，重症6例；并发症：脓毒症4例，急性胰周液体积聚14例，WON 10例，PPC 5 例。两组患者临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。所有患者均对本研究知情同意，并自愿签署知情同意书。本研究已通过医院伦理委员会审核批准。

1.2 诊断标准 参照相关诊断标准[4]：①表现为腹痛和腹胀等症状；②血清淀粉酶高于正常值的3 倍以上；③腹部影像学显示胰腺的形态学改变；④血清甘油三脂（triglyceride，TG）浓度＞11.3 mmol/L，且存在静脉乳糜状血。轻症：不伴有器官功能衰竭或全身并发症，通常在1～2周内恢复；中重症：伴有一过性（≤48 h）的器官功能障碍；AP：伴有持续（＞48 h）的器官功能衰竭。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：①符合上述诊断标准；②临床资料完整。排除标准：①合并高血压、糖尿病等基础疾病；②胆道结石、病毒感染或药物等其他因素引起的胰腺炎；③合并严重心力衰竭。

1.4 方法 两组患者均行常规治疗：皮下注射低分子肝素钙注射液（深圳赛保尔生物药业有限公司，生产批号：20180409，规格：1 mL∶5000 IU），每次1 mL，每天2次。

1.4.1 对照组 对照组在常规治疗基础上予以奥曲肽（上海上药第一生化药业有限公司，生产批号：20180507，规格：1 mL∶0.1 mg）治疗：将0.3 mg 醋酸奥曲肽注射液+500 mL 0.9%氯化钠溶液持续静脉泵入，每小时25 μg，每天2次，连续治疗7 d。

1.4.2 观察组 观察组在对照组基础上静滴乌司他丁注射液（广东天普生化医药股份有限公司，生产批号：20180609，规格：100 000 IU），初始剂量100 000 IU+500 mL葡萄糖注射液，每次1～2 h，每天1～3次，之后随症状消退减量，连续治疗7 d。

1.5 观察指标 ①炎症指标：采集两组治疗前、治疗7 d 后清晨8：00 空腹静脉血5 mL，3 000 r/min 离心10 min，取上清，采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）水平。②血液微循环状态：采集两组治疗前、治疗7 d 后清晨空腹静脉血5 mL，使用全自动血液流变学分析仪检测血浆黏度、纤维蛋白原水平、血小板聚集率、全血黏度低切、全血黏度高切。③恢复情况：比较两组腹痛、腹胀消退时间、肠鸣音恢复时间、恢复进食时间、住院时间。④不良反应：包括局部疼痛、灼烧感、皮疹等。

1.6 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，比较采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组炎症指标比较 治疗7 d 后，两组血清TNF-α、CRP、IL-6水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组炎症指标比较（±s）Table 1 Comparison of inflammatory indexes between the two groups(±s)

表1 两组炎症指标比较（±s）Table 1 Comparison of inflammatory indexes between the two groups(±s)

注：TNF-α，肿瘤坏死因子-α；hs-CRP，超敏C反应蛋白；IL-6，白细胞介素-6。与本组治疗前比较，aP＜0.05

IL-6（ng/L）90.27±9.33 89.84±8.91 0.213 0.832 35.21±3.17a 53.68±5.37a 18.718 0.000时间治疗前治疗7 d后组别观察组（n=39）对照组（n=43）t值P值观察组（n=39）对照组（n=43）t值P值TNF-α（pg/mL）67.81±6.16 68.24±7.13 0.291 0.772 21.46±2.72a 38.24±3.10a 25.938 0.000 CRP（mg/L）113.91±11.07 112.82±10.16 0.465 0.643 29.80±2.58a 55.11±5.16a 27.647 0.000

2.2 两组血液微循环状态比较 治疗前，两组血浆黏度、纤维蛋白原水平、血小板聚集率、全血黏度低切、全血黏度高切比较差异无统计学意义；治疗7 d后，两组血浆黏度、纤维蛋白原水平、血小板聚集率、全血黏度低切、全血黏度高切均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组血液微循环状态比较（±s）Table 2 Comparison of blood microcirculation between the two groups(±s)

表2 两组血液微循环状态比较（±s）Table 2 Comparison of blood microcirculation between the two groups(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

时间治疗前治疗7 d后全血黏度高切（mPa/s）9.43±0.92 9.28±0.95 0.466 0.643 4.23±0.40a 7.03±0.71a 21.695 0.000组别观察组（n=39）对照组（n=43）t值P值观察组（n=39）对照组（n=43）t值P值血浆黏度（mPa/s）4.85±0.40 4.88±0.42 0.330 0.742 1.62±0.15a 2.74±0.23a 25.827 0.000纤维蛋白原水平（g/L）3.91±0.36 3.95±0.35 0.510 0.612 2.85±0.21a 3.29±0.38a 7.620 0.000血小板聚集率（%）70.68±7.37 70.92±7.41 0.147 0.884 53.52±5.17a 64.34±6.02a 8.688 0.000全血黏度低切（mPa/s）41.51±4.43 41.48±4.37 1.192 0.237 29.24±3.51a 36.78±3.82a 9.276 0.000

2.3 两组恢复情况 观察组腹痛和腹胀消退时间、肠鸣音恢复时间、恢复进食时间、住院时间均短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者恢复情况比较（±s，d）Table 3 Comparison of recovery between the two groups(±s,d)

表3 两组患者恢复情况比较（±s，d）Table 3 Comparison of recovery between the two groups(±s,d)

组别观察组（n=39）对照组（n=43）t值P值住院时间9.24±0.93 13.85±1.22 19.093 0.000腹痛和腹胀消退时间5.08±0.52 7.69±0.74 18.302 0.000肠鸣音恢复时间3.26±0.31 5.85±0.59 24.508 0.000恢复进食时间3.18±0.40 4.99±0.57 16.484 0.000

2.4 两组不良反应发生率 两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，见表4。

表4 两组不良反应发生率比较[n（%）]Table 4 Comparison of adverse reaction rates between the two groups[n(%)]

3 讨论

由于HLP与血清TG水平的异常上升密切相关，故HLP也称为高TG血症性胰腺炎。目前，临床对于HLP的发病机制主要有以下3种学说：①胰腺微循环障碍，高浓度的游离脂肪酸可导致胰腺毛细血管的内皮损伤，而高TG血症可促进血液的黏稠度迅速升高，血液流变学异常，诱发血液微循环障碍，进而导致胰腺组织的缺血、坏死；②TG的分解产物如甘油、脂肪酸可对腺泡细胞造成直接损伤，即胰脂酶作用于胰腺毛细血管内高浓度的TG可生成游离脂肪酸，进而对腺泡细胞产生毒性损伤，从而发生胰腺炎症；③当机体发生高TG血症后，腺泡细胞pH值逐渐下降，而环境呈酸性可提高水解酶组织蛋白酶B的活性，并激活胰蛋白酶原，加重胰腺炎的病理损害[5]。目前，临床多通过降血脂、血液净化等方式快速调节HLP患者TG水平，从而达到治疗目的，但对于病情严重的患者治疗效果不佳，需积极探究更有效的措施以改善患者预后。

本研究结果表明，治疗后，观察组TNF-α、CRP、IL-6 水平均低于对照组（P＜0.05），提示，乌司他丁联合奥曲肽可减轻HLP患者炎症水平，分析原因为，奥曲肽作为人工合成的八肽环状化合物，其药理作用与天然生长抑素相似，可通过提高超氧化物歧化酶的活性，抑制一氧化氮的水平，进而减轻组织的炎症反应[6]。而乌司他丁为广谱的蛋白水解酶抑制剂，可通过抑制中性粒细胞的激活，干扰自由基的产生，对抗炎因子与促炎因子产生双向调节作用，从而发挥较好的抗炎作用。因此，乌司他丁联合奥曲肽可产生协同作用，增强药物抗炎效果，抑制HLP 患者炎症指标。同时，本研究发现，观察组血浆黏度、纤维蛋白原水平、血小板聚集率、全血黏度低切、全血黏度高切均低于对照组（P＜0.05），说明乌司他丁联合奥曲肽可有效改善患者血液流变性，对于促进血液微循环具有重要意义。分析原因为，奥曲肽可通过抑制胰酶合成及释放，降低带有正电荷的大分子产生，进而减轻红细胞聚集；奥曲肽还可抑制氧自由基产生，增强氧自由基清除酶活性，进而缓解氧自由基对细胞膜流动性的损害，对于提高细胞的变形性、减轻微循环障碍具有重要意义[7]。而乌司他丁是从尿液中提取的活性物质，对纤溶酶、透明质酸酶、粒细胞弹性蛋白酶具有较好地抑制作用，而在奥曲肽的基础上使用乌司他丁可有效改善HLP 患者血液微循环。此外，本研究结果表明，观察组腹痛、腹胀消退时间、肠鸣音恢复时间、恢复进食时间、住院时间均短于对照组（P＜0.05），提示乌司他丁与奥曲肽的联合用药方案在HLP患者中的应用效果较好，可促进患者机体恢复。分析原因为，乌司他丁可通过抑制血液中的水解酶，减少其对正常组织器官的伤害；同时，乌司他丁利用显著的抗炎机制，降低局部和远处脏器的损害，保护胰腺细胞、稳定溶酶体膜，进而加快患者病情的康复[8]。治疗期间两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，说明在奥曲肽治疗的基础上联合乌司他丁治疗不仅可提高治疗效果，且安全性较高。原因可能为，乌司他丁是从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化出来的精制蛋白酶抑制剂，静注后血浆浓度迅速下降，给药6 h后以低分子代谢物从尿中排泄，不易产生药物蓄积[9-10]。

综上所述，采用乌司他丁联合奥曲肽治疗HLP 患者效果显著，可有效降低血清炎性介质水平，改善血液微循环状态，且安全性较高，值得临床推广运用。