H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤的诊治分析

潘昱辰 黄国栋 张协军 徐湘平 唐 寒 胡锦贤 李文韬 刘 静

2016 年WHO 中枢神经系统肿瘤分类中，将H3K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤（H3K27Mmutant diffuse midline glioma，HM-DMG）划分为一类全新、独立的弥漫性星形细胞瘤亚型，定义为弥漫性浸润中线的高级别胶质瘤，以星形胶质细胞分化和H3 基因H3F3A 或更为少见的HISTlH3B K27M 突变为主要特征[1]。弥漫性中线胶质瘤以儿童多见，常见部位为脑干、丘脑和脊髓，通常预后不良。目前，HM-DMG 的传统治疗方式主要为切除术后予以放疗、化疗，但预后仍然很差。2017年9月至2020年9月收治11例HM-DMG，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料11 例中，女6 例，男5 例；年龄8～56岁，平均（29.4±11.8）岁。丘脑5 例，其中4 例出现头痛、呕吐，1例出现肢体乏力；脊髓2例，其中1例出来现感觉障碍，1例出现运动障碍；脑干2例，其中1例出现感觉障碍，1例出现一侧肢体乏力；鞍区1例，出现头痛、视力障碍；侧脑室1 例，出现头痛。入选标准：术前头颅MRI高度怀疑肿瘤性病变，胶质瘤可能性大；术后病理诊断为HM-DMG；术前未接受任何形式的治疗。

1.2 影像学资料 术前均行头颅CT 和3.0T MRI 增强检查。CT多表现为片状高密度影及混杂密度影，肿瘤组织周围水肿明显，边界不清。MRI 示肿瘤弥漫生在中线位置，T1WI呈低信号，T2WI呈等高信号；增强后可有不均匀强化；本文11 个中，均匀强化4 例，不均匀强化6例（图1），没有强化1例；有中央坏死区3例。

图1 侧脑室H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤MRI表现

1.3 治疗方法 所有病人均接受手术治疗。根据影像学显示肿瘤的起源位置和主体生长方向，采取不同手术入路，包括枕下后正中入路1例，颈后正中入路2例，乙状窦后入路1例，皮质造瘘-侧脑室入路4例，冠状经额底入路1例，经鼻蝶入路神经内镜手术1例，侧脑室三角区入路1例。术后均建议行规律放化疗。

2 结果

2.1 手术结果11例中，肿瘤全切除1例，次全切除6例，部分切除4例。术后病理明确诊断为HM-DMG，WHO 分级Ⅳ级10 例，Ⅱ级1 例。1 例术后6 个月复发，二次手术；4例术后行规律放、化疗，5例只化疗，1例未行放化疗。

2.2 随访结果 术后随访至2020年9月30日。术后1个月内死亡1 例，6～12 个月死亡7 例，12～18 个月死亡1 例。术后存活28 d～13 个月，生存曲线分析显示，累积中位生存时间10.1个月（图2）。

图2 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线分析本文11 例H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤的生存预后

3 讨论

根据2016 年版WHO 中枢神经系统肿瘤分类，HM-DMG 的分类引入了分子病理学的标准。HMDMG 属于高级别胶质瘤，预后很差。大多数H3K27M突变型肿瘤位于脑桥、脊髓和丘脑，儿童和年轻人多见[1]。

HM-DMG 临床表现主要与肿瘤累及的部位有关，累及丘脑多表现头痛、头晕、呕吐、肢体乏力，累及脑干表现为一侧肢体感觉及运动障碍以及头面部感觉障碍，累及脊髓多表现为锥体束侵犯和共济失调。

HM-DMG的影像学缺乏特征性表现，但其表现也具有一定的特点。常规MRI可以看到肿瘤位于中线结构（常见脑干、丘脑、脊髓），T1WI呈不均匀低信号，T2WI呈不均匀稍高信号，常囊变或坏死，可有出血，增强后大多呈不均匀轻-中度强化，轻度瘤周水肿[2]。一般选择多模态MRI检测，从含水量、代谢、灌注情况等多方面掌握肿瘤信息。在多模态MRI 中，DWI 可无创性地从微观水平评价组织内部细胞结构；ADC值能够较好地反映胶质瘤细胞密度、细胞肿胀程度等，与肿瘤级别及组织特征具有较高的一致性；相对ADC值作为术前肿瘤级别预测指标具有较高的敏感度和特异度。态磁敏感对比增强脑灌注成像（dynamic susceptibility contrast-enhanced perfusion weited imaing，DSC-PWI）示肿瘤血供在肿瘤分级中至关重要。高级别肿瘤往往血供丰富，而DSCPWI 能够评价肿瘤组织的血供情况，相对脑血流量可较为直观地反映肿瘤不同部位的血供情况，高级别胶质瘤更高[3～5]。目前，DMG的确诊还需依赖于病理学检测。

据报道，DMG 总生存期约12 个月；突变型肿瘤的生存时间较野生型相比明显缩短，突变型中位生存期为11.0 个月，而野生型中位生存期为13.5 个月[6，7]。研究发现H3K27M 突变是DMG 生存预后的独立影响因素，与年龄、肿瘤位置或组织病理学分级无关[8～10]，H3K27M突变型预后较野生型更差。最近，有研究发现丘脑HM-DMG较脊髓HM-DMG的生存期更长，但还需要进行更大规模的研究证实。

与其他高级别胶质瘤一样，在条件允许的情况下最大限度地安全切除肿瘤，是HM-DMG有效的治疗方法。但是在某些中线位置，在考虑安全的情况下，会选择部分切除术。术后，除婴儿外，实施标准剂量辅助放疗（约57 Gy）[11～13]。目前，化疗对HMDMG预后的影响，尚不清楚[13]。HM-DMG对替莫唑胺并不敏感。近年来，有学者提出针对HM-DMG特定生物学标志物的靶向治疗，部分靶向治疗药物已被用于临床试验[7]。

HM-DMG通常预后差，尤其是儿童人群。虽然H3K27M 位点已经明确，临床也已经开发出有前景的临床前治疗平台[14]，但要改善HM-DMG 的疗效，仍需进一步研究。

总之，HM-DMG 是多见于中线部位的恶性肿瘤，好发于儿童和青少年，缺乏特异性临床表现，术前诊断困难，确诊依赖于病理学检查，目前尚无较好的治疗手段。H3K27M 突变是其发生、发展及预后差的主要原因之一，分子靶向治疗值得进一步研究。