右侧额叶胶质瘤术后恶性进展并颅内播散1例

汪剑涛 陈光唐 彭 硕 出良钊

1 病例资料

32岁男性，因头晕、头痛1个月余伴加重7 d于2018年1月4日入院。入院体格检查：神志清楚；双侧瞳孔等圆、等大，直径约3.0 mm，对光反思灵敏；四肢肌力、肌张力正常；病理征阴性。颅脑MRI平扫示右侧额叶混杂长T1、稍长T2团片状类圆形占位病灶（图1A），T2FLAIR 为低信号，病灶周边可见环绕稍长T1、稍长T2水肿征象，额部大脑镰明显左侧偏移（图1B）；增强后病灶内强化欠均匀，靠近大脑镰部分轻度强化（图1C）。术前考虑星形细胞瘤可能性大。1 月10 日在全麻下行右侧额叶病灶切除术，术后病理诊断为弥漫性星形细胞瘤（WHO 分级Ⅱ级）。术后未进行放、化疗。2018年11月复查MRI平扫示原术区软化灶周围可见团片状稍长T1、稍长T2信号影，病灶跨越中线突向左侧（图1D）；增强后软化灶下方见片状强化病变（图1E）。考虑复发，再次入院并于2018 年11月23日行伽玛刀治疗。2019年1月27日，因突发头晕、视力下降伴意识障碍第三次入院，体格检查：神志嗜睡，双侧瞳孔不等大，右侧直径3.5 mm，左侧直径3.0 mm，对光反射迟钝；四肢肌力、肌张力正常。MRI 平扫见右额叶异常信号影较前增大（图1F），中脑导水管周围可见片状稍长T1、稍长T2信号影，中脑导水管局部变窄（图1G）；DWI示右侧额叶团块状稍高信号影（图1H）；增强后双侧顶枕叶、小脑半球、桥脑及中脑导水管周围可见多发线样强化影（图1I、1J）。因肿瘤复发且存在多处转移可能，告知家属预后不佳，但家属仍坚持手术治疗，于2019年1月30日再次行肿瘤切除术。术后病理结果为胶质母细胞瘤（WHO分级Ⅳ级）并侵犯硬膜。住院期间出现颅内压增高、视物模糊、行走不稳，复查MRI示肿瘤浸润生长并多处种植转移（图1K～1P），病人自请出院。院外自行服用“中草药”治疗。2019年4月18因恶心、呕吐12 d再次入院。颅脑、颈椎、胸椎、腰椎MRI增强见左侧额叶侧脑室前角旁、第三脑室、侧脑室壁、延髓及第四脑室周围见斑片状、线状强化（图1Q～T）。脊柱MRI增强示L5～S1椎体水平椎管内硬膜增粗且明显强化；L2～4椎体水平竖脊肌及棘间肌内见斑片状异常强化影（图1U）；胸椎无明显异常（图1V）。住院期间病情逐渐加重，骨窗张力增高，并出现持续高热、意识加深，家属放弃治疗，自请出院，于2019年5月10日死亡。

图1 右侧额叶胶质瘤术后恶性进展并颅内播散影像学表现

2 讨论

胶质瘤是源自神经上皮的肿瘤，是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，可分为Ⅰ～Ⅳ级，Ⅳ级恶性程度最高、预后最差。本文病例第一次术后病理结果为弥漫性星形细胞瘤（WHO 分级Ⅱ级），而第二次术后病理结果为胶质母细胞瘤（WHO分级Ⅳ级），属于恶性较高的肿瘤，具有快速浸润性生长的特点，手术难以完全切除且术后易复发，大多数病人还未出现播散就死亡。随着医疗技术水平的发展及影像学诊断技术的提高，胶质母细胞瘤的颅内外播散发病率在增加，但仍然是一个罕见的事件。

肿瘤细胞转移与肿瘤细胞逃逸到达远处器官的能力有关，具有这种能力的细胞群被称为循环肿瘤细胞。这些细胞的休眠状态与肿瘤细胞的复发密切相关，因为这类细胞通常在静止状态下对化疗药物具有抗药性。而循环肿瘤细胞的上皮-间充质转化又与肿瘤细胞的转移有着密切的关系。它们能够自我更新和引发肿瘤，且它们的黏附性很低，容易形成远处转移。循环肿瘤细胞对GBM的转移有重要作用。以往，普遍认为恶性胶质瘤不会转移到颅脑之外，是因为存在完整血脑屏障、硬膜组织包裹和缺乏淋巴转移系统。然而，随着播散病例报道的增多，以及颅内淋巴管的发现，这个观念已经逐渐被证明是不正确的。和正常颅内解剖相比，肿瘤内的血管系统在解剖学和功能学上都是不同的。肿瘤相关的脑组织血管系统存在结构的不完整性，故肿瘤可通过增加血管通透性损害血脑屏障。胶质母细胞瘤的主要特征之一是血脑屏障的破坏。肿瘤细胞可利用不同的方式跨越构成血脑屏障的多个细胞层，比如水解连接黏附分子的蛋白。虽然血脑屏障限制了许多分子和细胞的进入，但并不是肿瘤细胞转移不可逾越的屏障。硬脑膜是一厚而坚韧的双层膜，可阻止肿瘤细胞渗透，但胶质母细胞瘤硬膜外转移与颅内手术有很强的相关性，尽管在没有手术干预的情况下也有硬膜外转移的报道，但是手术为肿瘤细胞接触硬膜外血管和淋巴管提供了机会，从而增加了全身扩散和硬膜外转移的风险。本文病例脊柱MRI示L5～S1椎体水平椎管内硬膜异常强化，考虑胶质瘤种植转移，原因可能是反复腰椎穿刺术导致硬膜破损，脑脊液肿瘤细胞经破损的硬膜而发生转移。以前普遍认为大脑缺乏淋巴引流系统，近期文献报道，存在肿瘤细胞从大脑转移到腮腺淋巴结的情况。在寻找T细胞进出脑膜通道的过程中，发现了沿硬膜窦排列的功能性淋巴管。这些结构存在淋巴管内皮细胞的所有分子特征，能够携带脑脊液免疫细胞，并与颈深淋巴结相连。这可能是肿瘤细胞从脑实质转移到脑外周淋巴组织途径的通路。另外，放射治疗可能诱导胶质母细胞瘤向肉瘤样化生的转变，从而发展具备穿透血管壁的能力，向远处转移。本文病例第一次复发行伽玛刀治疗后，再次复查见多发转移，可能与此有关。胶质瘤容易侵犯结缔组织，包括硬膜，这种转化可能是胶质母细胞瘤治疗未取得突破性进展的结果，特别是放疗和烷基化剂化疗，可诱导胶质细胞突变。全身化疗可降低病人免疫力，导致肿瘤细胞扩散，发生远处转移。

总之，胶质瘤细胞发生远处转移，与淋巴管、血液、血脑屏障以及硬脑膜破坏等机制存在相关性。同时手术、放疗、化疗都可能是促进其发生转移的潜在因素。