黄斑1号方联合雷珠单抗对渗出型年龄相关性黄斑变性患者自觉症状及眼底病变的影响

赵玉霞，郭玉峰

(天津市天津医院，天津 300211)

年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种与年龄增长密切相关的可严重影响中心视力的退行性视网膜病变，指患者黄斑区结构发生衰老性改变，多因视网膜色素上皮细胞吞噬能力下降导致部分视细胞外节盘膜残余小体潴留所致。本病多于50岁后发病，患者双眼视力同时或前后呈不可逆性损害，已成为导致全球老年人群失明的主要眼病之一[1]。临床根据AMD的发病性质将其分为萎缩型和渗出型2种类型，其中渗出型AMD的发生主要与脉络膜新生血管形成有关，血管功能和形态异常会进一步引起视网膜内出血、水肿、渗出及盘状瘢痕改变，其对患者中心视力的损害性远超过萎缩型AMD[2-3]。目前临床尚无能够完全治愈渗出型AMD的有效方案，西医治疗以玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物为主，该类药物能够通过拮抗VEGF与其受体结合，抑制新生血管形成，并能促进黄斑水肿和出血消失，可改善AMD患者视力[4]，但抗VEGF药物并不能诱导脉络膜新生血管膜完全消退，且玻璃体腔内注射易引起眼内感染、眼肌肉萎缩及眼内出血等不良反应，停药后病情易反弹[5]。既往研究表明，中医药联合抗VEGF药物能够有效延缓AMD病情发展，降低黄斑中心凹视网膜厚度，提高最佳矫正视力，改善患者预后[6-8]。黄斑1号方是我院在辨证与辨病基础上，针对渗出型AMD“痰湿”“血瘀”“气虚”等病因病机进行配伍组方，本研究观察了该方联合雷珠单抗治疗渗出型AMD的疗效及对眼底病变指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断参照《中华眼科学》[9]对渗出型AMD的规定，结合彩色眼底照相、眼底荧光血管造影(FFA)及光学相干断层成像(OCT)检查辅助确诊。其中FFA检查可见：黄斑区视网膜下有新生血管形成，病程初期其周边分布弱荧光区，病程中晚期随着荧光渗漏，病灶边界逐渐模糊；黄斑部玻璃膜疣症状，视网膜内出血、水肿、渗出及盘状瘢痕改变。中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》[10]，辨证为气阴两虚证：症见目睛干涩，舌体肥大，舌质红，少津，脉细数；并符合以下2项或2项以上：视物模糊，倦怠无力，懒言气短，咽干，口渴，失眠，心悸，五心烦热。

1.2纳入标准 年龄50～80岁，单眼或双眼发病，黄斑中心凹下方及其中心凹旁侧有新生血管形成，屈光间质较清晰，可以进行眼底检查和FFA检查，获得患者本人或其家属书面知情同意书。

1.3排除标准 合并白内障、玻璃体出血等影响眼底屈光间质清晰度的相关疾病者；诊断为视网膜血管瘤样增生、息肉状脉络膜血管疾病及单纯性视网膜色素上皮浆液性脱落者；合并青光眼、视网膜血管阻塞、糖尿病视网膜病变、黄斑裂孔及各种视神经疾病等眼底病变者；合并造血系统、肝肾功能及心脑血管系统严重病变者；哺乳期及妊娠期女性；合并严重的精神病患者；对本研究涉及的药物严重过敏者。

1.4一般资料 选择2018年3月—2019年6月在天津市天津医院诊治且符合上述标准的渗出型AMD患者56例，将患者随机分为2组：观察组28例(42眼)，男16例，女12例；年龄50～79(68.1±6.3)岁；病程(3.56±0.89)年(1个月～12年)。对照组28例(40眼)，男17例，女11例；年龄52～78(67.6±6.3)岁；病程(3.58±0.92)年(2个月～11年)。2组患者性别、年龄、病程比较差异无统计学意义(P均>0.05)。本研究经医院伦理委员会审核通过(2021医伦审122)。

1.5治疗方法 对照组采用雷珠单抗注射液经玻璃体腔注射治疗,每4周注射1次。操作方法：术前3～4 d连续左氧氟沙星滴眼液(苏州工业园区汀兰巷169号参天制药(中国)有限公司，国药准字J20150106，规格5 mL∶24.4 mg)点滴患眼，每日4次。手术安排在无菌干燥手术室内，消毒铺巾，结膜囊冲洗后予利多卡因诱导表面麻醉，开睑器开睑，避开3，9点位置，使用30号注射针头于距角膜缘3.5 mm处睫状体平坦部位进针，向玻璃体腔缓慢注入0.05 mL雷珠单抗注射液[瑞士Novartis Pharma Schweiz AG.，注册证号S20170003，规格0.20 mL(10 mg/mL)]。注射完毕后使用无菌棉签轻轻按压穿刺创口，最后使用复方妥布霉素眼膏将患眼包扎。术后2 d换药，继续点滴左氧氟沙星滴眼液。观察组在雷珠单抗治疗基础上联合黄斑1号方口服治疗,组方：生蒲黄、黄芪、郁金、当归、茯苓各20 g，浙贝母、陈皮各15 g，枳壳10 g，三七6 g。每日1剂，煎成200 mL，早晚各1次，每次温服100 mL，以4周为1个疗程。2组均治疗12周后评价临床疗效。

1.6观察指标

1.6.1自觉症状 对患者治疗前后视物变形、眼前暗影症状进行量化积分。视物变形评分以视野无变形，视野清晰记0分；视野出现轻度变形，视野清晰度尚可记2分；视野出现中度变形记4分；视野重度变形记6分。眼前暗影评分以视物清晰无暗影记0分；视物伴有淡雾状暗影，视物稍微不清记2分；视物伴有明显暗影，视物不清记4分；视物伴有厚重暗影，中心视力受到遮挡记6分。

1.6.2常规眼科检查指标 治疗前后对患者进行视力、眼压及视野检测，并根据公式对所得小数视力进行换算，公式为logMAR=log(1/小数视力)。

1.6.3眼底病变指标 治疗前后对患者进行眼底检查，充分散瞳后进行OCT检查黄斑中心凹厚度，使用眼底造影系统拍摄记录患者眼底出血面积，采用FFA检测新生血管膜厚度。

1.6.4临床疗效 参照《中华眼科学》[11]制定的疗效标准评定2组治疗效果。显效：患者视力提高2行以上，眼底渗出及出血大部分吸收，OCT提示黄斑神经上皮层和(或)色素上皮水肿消退和(或)产生瘢痕，FFA显示病灶处组织呈荧光着色；有效：患者视力提高不足1行或无明显提高，眼底渗出及出血部分吸收，OCT提示黄斑水肿部分消退，FFA显示黄斑区脉络膜新生血管部分闭合，部分后期出现轻度渗漏；无效：视力下降，眼底出血及渗出无吸收或加重，或出血性视网膜脱离，OCT提示神经上皮和(或)色素上皮水肿无消退或加重，FFA示脉络膜新生血管无闭合，持续荧光渗漏或渗漏加重。

1.6.5安全性 统计比较2组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.6.6临床复发率 疗程结束后随访3个月，复查OCT，以黄斑中心凹厚度增长超过疗程结束时水平的20%认定为临床复发。

1.7统计学方法 使用统计软件SPSS 22.0处理数据。计数资料比较采用2检验；定量资料符合正态分布且方差齐时以均数±标准差表示，差异比较采用t检验，方差不齐时采用校正t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后自觉症状积分比较 治疗后，2组视物变形、眼前暗影积分与治疗前比较均明显降低(P均<0.05)，组间比较观察组降低更为明显(P均<0.05)。见表1。

表1 2组渗出型年龄相关性黄斑变性患者治疗前后自觉症状积分比较分)

2.22组治疗前后眼常规检测指标比较 治疗后，2组眼压、logMAR视力与治疗前比较均明显降低(P均<0.05)，组间比较观察组降低更为明显(P均<0.05)；2组视野与治疗前比较均明显升高(P均<0.05)，组间比较观察组升高更为明显(P<0.05)。见表2。

表2 2组渗出型年龄相关性黄斑变性患者治疗眼常规检测指标比较

2.32组治疗前后眼底病变指标比较 治疗后，2组黄斑中心凹厚度、出血面积、新生血管膜厚度与治疗前比较均明显降低(P均<0.05)，组间比较观察组降低更为明显(P均<0.05)。见表3。

表3 2组渗出型年龄相关性黄斑变性患者治疗前后眼底病变指标比较

2.42组治疗后临床疗效比较 观察组总有效率为92.9%，明显高于对照组的75.0%(P<0.05)。见表4。

表4 2组渗出型年龄相关性黄斑变性患者治疗12周后临床疗效比较 眼(%)

2.52组治疗安全性比较 2组治疗前后白细胞、红细胞、中性粒细胞百分数、血红蛋白、血小板数目及肝肾功能指标均未出现明显异常。观察组治疗期间发生不良反应分别为干眼(2眼)、眼瘙痒(2眼)及结膜出血(1眼)，不良反应发生率为11.9%(5/42)；对照组治疗期间发生不良反应分别为干眼(5眼)、眼瘙痒(3眼)、结膜出血(3眼)及视网膜出血(1眼)，不良反应发生率为30.0%(12/40)。2组不良反应发生率比较差异有统计学意义(2=4.082，P<0.05)。

2.62组临床复发率比较 疗程结束后随访3个月，观察组2只患眼黄斑中心凹厚度较疗程结束后增长20%，复发率为5.1%(2/39)；对照组7只患眼黄斑中心凹厚度较疗程结束后增长20%，复发率为23.3%(7/30)。2组临床复发率比较差异有统计学意义(2=5.550，P<0.05)。

3 讨 论

AMD是一种累及眼睛外部神经视网膜、视网膜色素上皮细胞、脉络膜及Bruch’s膜的退行性病变，其致病危险因素众多，主要包括年龄、饮酒、吸烟、种族、日光暴露、遗传因素、内眼手术等，发病机制十分复杂[12]。渗出型AMD主要是因脉络膜毛细血管由受损的Bruch’s膜向视网膜色素上皮及神经上皮延伸，促使脉络膜新生血管生长及黄斑区视网膜色素上皮脱离，引发黄斑区出血、水肿及渗出，晚期可诱发广泛瘢痕化，导致患者视力快速下降[13]。虽然渗出型AMD在全部AMD中仅占比10%，但其对视力的损伤程度远大于萎缩型AMD，是导致患者失明的主要原因。雷珠单抗作为血管内皮生长因子抑制剂的一种，是目前临床治疗渗出型AMD的一线药物，该药物注入玻璃体腔内后会迅速渗透进眼内组织中，进而降低血管通透性，增加局部血液供应，抑制新生血管异常生长，能够有效拮抗病情发展，但雷珠单抗需多次注射以维持疗效，通常临床采用3+prn方案(连续注射3次后根据病情复发情况进行注射)，患者大多不能承受多次注射所引起的多种不良反应及较昂贵的治疗费用。

近年来，中医药通过不断发展，在保护AMD患者视细胞，改善患者视功能及减少临床复发等方面取得了显著疗效。渗出型AMD归属中医“暴盲”“视瞻昏渺”范畴。中医学认为本病是一种与年龄增长有关的衰退性疾病，AMD发病的根本原因为气阴两虚，兼血瘀和痰湿，治疗关键为益气养血、化瘀止血、燥湿化痰及消痈散结。脉络膜作为眼中血库，可源源不断地向黄斑中心凹提供营养，若血库不足则影响供养。中医认为，脉络膜缺血缺氧与人体气血亏虚密切相关。黄斑1号方中黄芪为补气要药，专治一切气虚证，具有补气养血之功，能够促使脉络膜血液通畅。黄斑区反复出血，离经之血易转化为瘀血，需采用化瘀止血之法，另外，出血失血的病机大多归因“火盛”和“气伤”，因此对于黄斑区出血，方中采用生蒲黄、郁金、当归以及三七发挥凉血化瘀、止血补血的作用，这些药物在止血的同时能够发挥活血祛瘀的作用，可促进黄斑出血、渗出吸收。另外，黄斑区水肿的形成主要与水湿内停、瘀血凝滞有关，黄斑区渗出主要是因水液在运化和排泄的过程中出现障碍，产生痰、湿、水等病理产物，归属痰饮范畴，可按痰饮治疗。黄斑1号方中茯苓、浙贝母、陈皮、枳壳均具有燥湿利水、清热化痰、消痈散结之功，能够有效促进黄斑水肿和渗出吸收。现代药理学研究表明，黄芪具有抑制血小板聚集、拮抗血栓形成及增强机体免疫力的作用[14]；蒲黄具有缩短血凝时间、预防血栓形成及调节脂质代谢的作用，被广泛用于眼底出血性疾病的治疗[15]；郁金具有促进凝血、抗氧化、抗炎、降血脂的作用[16]；当归具有抗氧化、抗炎、促进造血的作用[17]；三七能够通过调节机体代谢而促进血小板释放入血液中，从而发挥凝血止血作用，其含有的皂苷成分具有抑制凝血酶释放和对抗血栓形成的作用[18]；浙贝母具有显著抗炎作用[19]。纵观全方，具有补气养血、化瘀止血、燥湿化痰、消痈散结之功。

本研究结果显示，观察组患者自觉症状、眼常规检测指标及眼底病变改善程度均明显优于对照组，治疗总有效率明显高于对照组，不良反应发生率和临床复发率均明显低于对照组。提示黄斑1号方联合雷珠单抗注射液治疗渗出型AMD能够促进黄斑区水肿、出血及渗出吸收，抑制脉络膜新生血管异常生长，安全性高，且可延缓临床复发，具有较高的临床应用价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。