初始维生素D水平与初发溃疡性结肠炎患者病情及疗效的相关性研究

何东东 崔 旻 姚 萍

溃疡性结肠炎(UC)是一种易复发的慢性肠道疾病，其发病与遗传、免疫、肠道微生物等多种因素有关[1-2]。目前UC治疗方法主要包括5-氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂、手术治疗等。然而，临床上UC患者经过上述规范治疗后，其病情缓解及预后情况并不理想，常有病情复发或加重。近年来研究发现，对骨代谢起着重要作用的维生素D，在免疫调节中也发挥着广泛的作用[3]。研究发现在UC发病机制中，维生素D作为一种免疫反应调节因子，其不仅可维持肠黏膜屏障的完整性，影响肠道菌群，还可增强对抗原递呈反应的耐受并抑制T细胞、B细胞的增殖[4-6]。此外，有研究还发现维生素D缺乏会使UC病情加重[7]。相关指南也建议UC患者在发病阶段应维持充足的维生素D水平以达到更好的营养平衡[8-9]。然而，也有多项研究显示UC患者的维生素D水平与UC疾病活动度之间无显著关联[10-12]。由此可见，维生素D水平可能会影响UC患者的病情严重程度，也可能会影响疗效。本研究探讨了初始维生素D水平与初发UC患者病情及疗效的相关性，以期为UC的治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年6月至2020年6月在新疆医科大学第一附属医院诊治的114例初发UC患者作为研究对象，分为维生素D正常组(38例)和维生素D缺乏组(76例)。维生素D正常组中，男性28例，女性10例，年龄48(33，61)岁；维生素D缺乏组中，男性46例，女性30例，年龄44(31，55)岁。两组的年龄和性别差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。另根据初发UC患者的病情严重程度，分为轻度组(20例)、中度组(48例)和重度组(46例)。轻度组中，男性7例，女性13例，年龄(48.80±15.41)岁；中度组中，男性35例，女性13例，年龄(45.06±15.38)岁；重度组中，男性32例，女性14例，年龄(43.63±15.43)岁。3组的年龄和性别差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)UC诊断符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)》[13]中的相关诊断标准，经内镜和活体组织病理检查确诊。排除标准：(1)伴有其他感染性疾病或自身免疫性疾病；(2)存在混杂因素，如肾功能衰竭、肝脏疾病、妊娠、哺乳、明显营养不良，以及长期服用抗惊厥药、维生素D补充剂、糖皮质激素等药物；(3)既往有肿瘤病史、慢性胃肠道疾病史和(或)手术史；(4)治疗过程中可能因其他因素导致治疗方案调整或中断。治疗开始前，UC患者的初发病情严重程度依据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)》[13]中的相关标准，由2名及以上消化内科医师(主治及以上职称)共同评估确定。本研究获得医院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

依据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)》[13]，针对初发UC患者的病情严重程度制定治疗方案，连续治疗12周。

1.3 观察指标

根据美国胃肠病学会(ACG)的临床指南[14]，记录维生素D正常组和维生素D缺乏组治疗前后的白细胞计数(WBC)、红细胞沉降率(ESR)、血红蛋白、血小板计数(PLT)、C反应蛋白(CRP)及改良Mayo评分，并进一步比较治疗12周前后上述指标的变化幅度，变化幅度越大提示疗效越好。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 维生素D正常组和维生素D缺乏组治疗前的各项指标比较

如表1所示，维生素D正常组治疗前的CRP、ESR、改良Mayo评分显著低于维生素D缺乏组，血红蛋白显著高于维生素D缺乏组，差异均有统计学意义(P均<0.05)，而两组治疗前的WBC和PLT差异则均无统计学意义(P均>0.05)。对两组初发病情严重程度占比进行分析，结果显示，与维生素D缺乏组相比，维生素D正常组的轻度UC占比升高，重度UC占比降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 维生素D正常组和维生素D缺乏组治疗前的各项指标比较

2.2 初发病情严重程度轻、中、重度组治疗前后的各项指标比较

如表2所示，初发病情严重程度轻、中、重度组治疗前后的WBC、ESR、血红蛋白、PLT、CRP及Mayo评分变化幅度的差异均无统计学意义(P均>0.05)，基于本研究中对UC患者给予了规范化治疗，该结果提示初发病情严重程度对疗效的影响并不明显。然而，初发病情严重程度轻、中、重度组的初始维生素D水平的差异有统计学意义(P<0.01)，轻度组的初始维生素D水平高于中度组和重度组，差异均有统计学意义(P均<0.05)，中度组与重度组的差异无统计学意义(P>0.05)。该结果提示UC患者的初发病情严重程度越轻，则初始维生素D水平越高，初发UC病情严重程度与初始维生素D水平有密切关系。

表2 初发病情严重程度轻、中、重度组治疗前后的各项指标比较

2.3 维生素D正常组和维生素D缺乏组治疗前后的各项指标变化幅度比较

如表3所示，维生素D正常组治疗前后的WBC、ESR、血红蛋白、PLT变化幅度均显著大于维生素D缺乏组，差异均有统计学意义(P均<0.05)，而两组的CRP和改良Mayo评分变化幅度差异则均无统计学意义(P均>0.05)。结果提示，与维生素D缺乏组相比，维生素D正常组经规范化治疗后，与病情严重程度相关的多项指标(WBC、ESR、血红蛋白、PLT)的变化幅度较大，疗效更好。

表3 维生素D正常组和维生素D缺乏组治疗前后的各项指标变化幅度比较

2.4 初始维生素D水平与初发UC病情严重程度的相关性分析

进一步行相关性分析，结果显示初始维生素D水平与初发UC患者病情严重程度之间存在负相关性(r=-0.326，P<0.01)，初始维生素D水平越低则病情越严重。对初始维生素D水平进行分级(≥75 nmol/L为充足；50～74 nmol/L为减少；<50 nmol/L为缺乏)[15]，进一步分析的结果显示初始维生素D水平分级与初发UC患者病情严重程度之间存在正相关性(r=0.246，P<0.01)，初始维生素D缺乏分级越高则病情越严重。

3 讨论

UC是一种慢性非特异性炎性肠病，其发病机制尚未完全明确，目前学者们认为遗传易感个体的肠道炎性反应过度表达，以及肠道菌群失调引起的肠道免疫反应异常在其发病过程中起着重要作用[16-17]。近年来研究发现，由于UC患者的肠道症状导致的食物摄入减少、营养物质吸收障碍、肠道菌群失调等原因，可导致UC患者存在多种微量元素缺乏的风险[18-19]，包括维生素D缺乏[20-21]。研究显示维生素D缺乏会影响人体免疫系统(先天性免疫和适应性免疫)及肠道菌群的调节等，从而对UC的发病及转归产生影响[10,22]。在UC病变组织中，由于肠上皮细胞凋亡水平的上调和相关紧密连接蛋白(Claudin)的变化，会使局部组织发生凋亡，从而导致UC病变组织出现渗出、溃疡等炎性表现。维生素D可调节UC病变组织中Claudin-2、Claudin-4和Claudin-7等的水平，使其重新分布发挥屏障功能，从而可对抗组织凋亡；维生素D还可通过IL-13等细胞因子来改变UC患者Claudin的异常表达和分布，阻断自身免疫反应对组织的破坏[23-25]，从而控制肠道炎性反应，缓解UC患者的肠道症状。

无论是UC患者肠道炎性反应导致维生素D等微量元素丢失，还是维生素D缺乏导致UC患者发病及病情加重，两者应存在相互作用。然而，目前国内外关于维生素D与UC活动度关系的研究结果并不完全一致[10-11,26]。德国的一项研究表明，血清维生素D水平联合粪钙卫蛋白和CRP可作为预测UC疾病活动度的生物标志物[27]。然而，有研究发现，UC患者的维生素D水平与CRP或改良Mayo评分无显著相关性，且维生素D水平与UC疾病活动度也无关[11,28]。因此，维生素D水平与UC病情严重程度的关系尚存在争议。Winter等[27]进一步研究发现，在抗TNF-α药物治疗开始时维生素D水平正常的UC患者，治疗3个月后的缓解率比维生素D缺乏患者高2.64倍(95%CI：1.31～5.32，P=0.006 7)。本研究中，维生素D正常组治疗前后的WBC、ESR、血红蛋白、PLT变化幅度均显著大于维生素D缺乏组(P均<0.05)，而两组的CRP和改良Mayo评分变化幅度差异则均无统计学意义(P均>0.05)，考虑是由于检验试剂敏感度差异及样本量较小所致。可见，初始维生素D水平对初发UC患者的疗效具有积极的影响，初始维生素D水平正常的UC患者的疗效较初始维生素D缺乏的患者更好，多项指标的差异显著。该结果与Winter等[27]的研究结果相符。此外，研究显示维生素D发挥免疫调节作用的临界值约为75 nmol/L[15]。本研究将初始维生素D水平分级后与初发UC患者病情严重程度进行相关性分析，结果显示初始维生素D水平分级与初发UC患者病情严重程度之间存在正相关性(P<0.01)，初始维生素D缺乏分级越高则病情越严重。

目前已知维生素D与UC发病及病程变化中的炎性反应通路之间存在密切关系[4-6]。维生素D水平与初发UC患者病情严重程度的关系尚存在争议，两者的因果关系亦无定论。在本研究中发现初始维生素D水平与初发UC患者病情严重程度相关，初始维生素D水平越低则病情越严重；进一步研究了初始维生素D水平对初发UC患者疗效的影响，结果显示，无论初始维生素D缺乏是初发UC患者病情发展的因还是果，其对初发UC患者的疗效均有显著影响。此外，另有研究显示，对UC患者补充维生素D可有效抑制炎性反应、改善预后[29-30]，这从另一方面反映了维生素D水平对UC疗效的积极影响。

本研究存在一定的局限性：(1)样本来自单中心；(2)对可能影响实验变量的因素(如饮食、药物服用依从性、日照时间等)未予控制或行统计学处理；(3)未进一步研究维生素D补充疗法是否可显著影响疗效及预后。

综上所述，初发UC患者的病情加重及规范化治疗效果不佳可能与维生素D缺乏有关。本研究结果为后续深入研究维生素D补充疗法对维生素D缺乏的UC患者的作用奠定了基础。今后的研究将扩大样本量、增加剂量梯度、排除干扰因素，进一步探讨维生素D水平对UC患者病情缓解程度的影响，以及补充维生素D对UC患者病情的影响。