氨甲环酸多次静脉给药在胫骨高位截骨术中的安全性与抗炎作用

何伟，王敏，任敬，廖永华，乔峰，赵静静，黄小强*

(1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 710054；2.西安交通大学附属红会医院中西医骨科，陕西 西安 710001)

胫骨高位截骨术(high tibial osteotomy，HTO)是一种可以通过改变膝关节负重力线，恢复膝关节冠状面的平衡，改善软骨磨损与疼痛的保膝手术，相对于全膝关节置换术而言避免了假体与人体的排异反应、假体的位置、寿命、材料种类等问题[1]。但截骨处组织血管丰富，加上截骨暴露面积扩大破坏到髓腔[2]，导致围手术期隐性失血量大、伤口瘀斑血肿、愈合受阻等伤口并发症[3]，一直是外科大夫面临的一大难题。

研究显示，手术相关的应激反应会影响患者的免疫功能，而术后切口的感染与人体免疫系统功能异常具有相关性。机体对于创伤应激性强弱在一定程度上与机体炎症因子水平的高低密切相关，近年来越来越多的研究显示[4-5]氨甲环酸(tranexamic acid，TXA)存在潜在的抗炎作用。TXA作为一种抗纤溶药物，通过抑制纤溶酶原对纤维蛋白的分解达到止血的目的[6]。目前，TXA在外科、妇科、肝移植以及消化道出血等领域[7-9]用于减少术后出血量的疗效得到广泛认可，但其安全性尚存在争议并且对于抗炎作用少有探讨。因此，本课题基于此背景通过前瞻性随机对照研究来进一步探讨TXA多次给药对HTO的安全性和抗炎作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例均来源于2018年10月至2020年3月在西安交通大学附属红会医院中西医骨科初次行单侧HTO治疗的共224例患者，男107例，女117例；年龄35～65岁，平均(50.78±6.71)岁，术后随访9个月。采用随机数字表法分为A组和B组，每组112例。两组患者性别、身高、年龄、体质量、吸烟史、手术肢体侧别等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。根据TXA研究方案A组患者于切皮前10～15 min静脉给予含15 mg/kg TXA，3 h、6 h及9 h后各再静脉给予1 g。B组患者于切皮前10～15 min静脉给予含15 mg/kg TXA，3 h后再次静脉给予1 g。本研究获得本单位伦理委员会准批，所有入选患者均在术前告知手术方案和签署知情同意书。

表1 两组患者术前基本资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)患有以膝关节前内侧疼痛为主要症状的膝骨关节炎患者；(2)术前影像学显示为初发的外侧间室全层软骨存在，不伴有或伴有轻度髌前痛；(3)前交叉韧带内侧副韧带功能正常；(4)患者膝关节活动范围>90°、内翻畸形≤20°、屈曲挛缩畸形≤15°、胫骨平台内侧塌陷≤0.5 cm；(5)膝关节无明显失稳，髌股关节及关节外侧间隙未见明显异常。排除标准：(1)患有心脑血管及肺部等内科病变者；(2)对TXA过敏或经医师诊断有TXA禁忌证者；(3)术前伴有贫血或凝血功能障碍者；(4)既往有膝关节手术史者。

1.3 手术方法 所有手术由同一组麻醉医师行神经阻滞+全身麻醉，手术操作均由同一组经验丰富的主刀医师完成。术前常规消毒铺巾，大腿根部扎下肢充气止血带，压力设置为40 kPa，用于术中止血。麻醉效果满意后，先取术膝前方常规置入关节镜操作器械，依次探查髌上囊、内外侧间室及髁间窝，刨除增生滑膜，冲洗关节腔后退出关节镜操作器械，缝合切口。取胫骨结节下1 cm中前1/3处做一长约5 cm切口，依次切开皮肤及皮下组织，显露“鹅足”肌腱和内侧副韧带浅层并行骨膜下剥离。透视下于关节面下方5 cm处(“鹅足”肌腱上缘)置入2枚克氏针并指向腓骨小头尖端，沿克氏针方向行胫骨高位截骨，外侧皮质保存完整，以术前计划撑开角度撑开。透视后确认力线满意，安装Tomofix锁定钢板并坚强内固定。透视检查内固定位置。若矫正内翻畸形过大(>12°)或撑开距离过大(>14 mm)[10]，则在胫骨撑开处植入同种异体人工骨，测试膝关节外翻稳定性，冲洗切口，放置统一型号引流管，松止血带，逐层缝合切口。

1.4 术后处理 参照周宗科等[11]围手术期管理策略。术后两组患者均行抬高患肢、抗凝、镇痛及给予静脉滴注头孢呋辛钠2.0 g抗感染治疗。所有患者术后均给予口服利伐沙班1次/d，10 mg/次，有下肢静脉血栓形成者，改为20 mg/次至术后30 d。据患者耐受情况给予帕瑞昔布镇痛。术后24 h开始进行股四头肌肌力适当练习或CPM辅助患肢关节锻炼，拔除引流管，记录引流量。术后2～5 d开始鼓励患者床旁功能锻炼，术后2周逐渐开始早期负重[12]。

1.5 观察指标 记录围手术期总失血量、隐性失血量、术后24h引流量。所有患者于术前、术后第1、3、5天清晨复查炎性因子变化，炎性因子包括C反应蛋白(C-Reactive protein，CRP)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和血沉(erythrocyte sedimentation rate、ESR)，CRP与IL-6水平测定均用酶联免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法，试剂盒操作严格按照说明书进行。

根据Gross方程式[13]计算总失血量。总失血量=术前血容量×(术前红细胞比容-术后24 h红细胞比容)。隐性失血量=总失血量+输血量-术中失血量-术后引流量。术中失血量=术中所用纱布增加净质量+冲洗引流瓶中增加净质量，术后刀口敷料的渗出物忽略不计。血容量通过Nadler方程[14]计算得出：术前血容量=K1×身高(m)+K2×体质量(kg)+K3；男性患者：K1=0.366 9，K2=0.032 19，K3=0.604 1；女性患者：K1=0.356 1，K2=0.033 08，K3=0.183 3。

术后并发症情况：术后1 d及出院前行床旁下肢超声检查，筛查有无下肢深静脉血栓形成；术后2周、4周门诊复查有无深静脉血栓形成，计算深静脉血栓形成发生率；术后2周电话随访有无呼吸系、泌尿系及肺栓塞(pulmonary embolism，PE)；如怀疑有PE患者，通过螺旋CT确诊或排除。观察并计算术后1、3、5 d瘀斑血肿发生率。入院后于病房，术后1个月及术后3个月于门诊对患者进行(Western Ontario and McMaster universities，WOMAC)骨关节炎指数评分。

观察测量术后1、3、5 d患肢周径值。周径值测量：患者下肢伸直并显露，卷尺距离患肢胫骨结节下缘1 cm处绕行小腿1圈，首次测量时在胫骨结节正背面沿皮尺下缘划约1 cm标志线，之后测量时皮尺均在两条标志线中间通过。

2 结 果

2.1 围手术期相关资料比较 A组患者术后24 h引流量、术后总失血量、隐性失血量均低于B组，且差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者手术时间比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表2 两组患者围手术期相关资料比较

2.2 手术期凝血相关指标 两组患者术前CRP、IL-6及ESR比较差异无统计学意义(P>0.05)；A组患者术后1、3、5 d CRP、IL-6及ESR均低于B组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表3 两组患者促炎因子相关资料比较

2.3 术后并发症情况 两组术后1 d、术后2周、术后4周深静脉血栓形成发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组患术前、术后1个月、术后3个月WOMAC评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者术后2周无呼吸系感染与肺栓塞发生，B组患者有1例泌尿系感染于当地医院给予抗生素治疗后症状明显改善。A组患者术后1、3、5 d患肢周径值和瘀斑血肿发生率均低于B组，且差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

表4 两组患者术后并发症相关资料比较

2.5 典型病例 59岁女性患者，因“双膝关节疼痛不适3年，加重1个月”入院。入院诊断：双侧膝关节骨关节炎(右侧著)，内侧半月板损伤。右侧胫骨近端内侧角为74°，下肢负重线比率为23.70%。行右膝关节镜+内侧开放楔形胫骨高位截骨术，术后随访9个月，右下肢力线明显改善、疼痛减轻，无不良事件发生，胫骨近端内侧角为89°，下肢负重线比率为55.14%(见图1～2)。

图1 术前双下肢全长X线片示右下肢力线偏内侧 图2 术后双下肢全长X线片示右下肢力线较术前外移

3 讨 论

近年来膝骨关节炎患者在老年人中的比例逐渐升高，该病早期出现膝关节疼痛、肿胀及关节功能障碍，呈慢性进行性加重，最终发展为膝关节内翻或外翻畸形、关节失稳等症状，大大降低了老年人生活质量，且保守治疗效果不佳。HTO通过截骨矫正膝内翻畸形，将膝关节的排列恢复正常，恢复其生物力学轴线，改善胫骨平台压力分布不均，降低骨内压来延缓磨损、减轻疼痛，改善关节功能[15]。但HTO需在血供丰富的胫骨近端行双平面截骨，加之老年人骨髓造血功能较差，术中需要截取大量骨质，松解膝关节周围软组织，因此术中出血、术后瘀斑血肿等并发症较多，影响了术后功能康复，同时还可能影响伤口的愈合，从而增加感染的风险，控制失血量和减少术后并发症一直是外科医师关注的两大问题。

TXA作为一种强有效的抗纤溶药物，静脉应用只有保持较高浓度才可保证关节腔局部药物浓度的达标，而血栓的形成与TXA浓度具有正相关性，这在理论上会增加静脉血栓的发生率[16]。Franchini等[17]通过文献检索，对76 953例患者随机对照试验分析显示，静脉注射TXA在减少患者失血量和输血需求的同时，并不增加静脉栓塞发生率。林杰彬等[18]通过对行全膝或全髋关节置换术共1 080例患者Meta分析发现口服及静脉应用TXA对术后深静脉血栓发生率差异无统计学意义。Lack等[19]通过前瞻性多中心随机对照研究发现，TXA应用于髋臼骨折并不增加深静脉血栓形成发生率。马振等[20]研究发现，胫骨高位截骨术前静脉应用TXA 1 g不仅有效减少围术期隐性失血量，且不增加双下肢深静脉血栓形成的风险。本研究中两组患者术后1 d、术后2周及术后4周深静脉血栓形成的发生率差异无统计学意义(P>0.05)。这一结果表明TXA在HTO围手术期应用与深静脉血栓的形成可能无明显相关性。因此，TXA的常规应用不仅能有效减少失血量，且不增加下肢深静脉血栓发生率，得出与Chen等[21]一致的结论。

此次研究对TXA在HTO围术期的抗炎效果进行了比较，结果表明TXA多次给药的A组抗炎作用优于给药次数较少的B组，提示应用TXA在HTO围术期在减少失血量且不增加静脉血栓发生率的同时，具有良好的抗炎作用。Wang等[22]通过随机对照研究对275例接受全膝关节置换术患者的研究结果显示，TKA术后多次口服TXA可以有效降低术后CRP、IL-6及ESR的水平；其抗炎作用与其使用次数呈正向相关性，TXA多次应用组(术前2 h口服2 g，术后3、7、11及16 h各口服1 g)相对于使用安慰剂组可有效降低术后CRP、IL-6及ESR水平，其抗炎效果可以持续至术后36 h。Xie等[23]报道150例患者的随机对照试验表明，TXA切皮前静脉单次给予20 mg/kg，3 h及6 h后各追加1剂，均为10 mg/kg；相对于术前单次给予20 mg/kg可有效地降低患者术后1、2 d CRP及IL-6炎性指标水平；而相对于仅术后3 h追加1剂TXA组的炎性指标CRP及IL-6而言，两组之间差异无统计学意义。在此基础上，Lei等[24]通过一项纳入159例患者的随机对照实验发现，所有患者术前静脉滴注20 mg/kg TXA，术后使用4剂(术后3、6、9及12 h各1剂，均为10 mg/kg)相对于术后2剂(术后3、6 h各1剂，均为10 mg/kg)可显著改善患者术后1、3 d IL-6水平；而术后3剂(术后3、6及9 h各1剂，均为10 mg/kg)患者的IL-6水平与术后2剂者相比差异无统计学意义。

本研究结果显示A组患者在TXA多次给药(术后3、6、9 h)后血清CRP、IL-6与ESR水平明显低于B组(术后3 h)，且差异有统计学意义(P<0.05)，以及两组患者术后1、3、5 d瘀斑血肿发生率和术后患肢周径值比较差异均有统计学意义(P<0.05)；由此可见，TXA可有效减轻HTO患者围手术期炎症反应水平，这与彭强等[25]的研究结论类似。Suh与Palanisamy等[26-27]研究发现，TXA在减少HTO的总失血量、不会增加血栓栓塞风险的同时，并不会降低HTO的输血率或伤口并发症，这可能与该研究为回顾性队列研究、不同的手术操作者和地域差异有关，使试验结果产生偏倚。研究表明[28-30]松止血带之前给予弹力绷带或弹力袜加压包扎患肢，可增加术后关节的稳定性，改善膝关节活动度，防止周围组织再损伤及局部出血、组织水肿，从而促进切口早期愈合。同时能够增加静脉回流量，减少血栓生成，达到预防静脉血栓形成的目的，且该法作为患肢术后康复的辅助疗法，简单易行、易于护理、价格低廉、患者易于接受，为患者术后的早期康复训练和及功能锻炼提供了良好的条件，值得推广。

本研究的不足：(1)本研究样本量相对较小；(2)下肢深静脉血栓随访时间只有4周及肺栓塞随访时间只有2周，随访时间较短；(3)本研究评估血栓的形成仅采用下肢静脉彩超而并非静脉造影，可靠性不足；(4)术前未对各组患者的免疫系统进行评估，将术后炎症因子及伤口并发症情况的改善归结为TXA的作用，存在一定偏倚。

综上所述，TXA多次静脉给药在减少HTO患者围手术期失血量的同时不增加静脉血栓发生率，且随着给药次数的增加具有显著的抗炎效果。