含贝达喹啉方案治疗67例痰菌培养转阴的耐多药/广泛耐药肺结核患者单臂单中心临床观察

田丹 胡晓萌 金武 程长浩 熊磊群 胡荣华 金倩 柳云 杜鹃

由于抗结核新药的匮乏,耐多药结核病/广泛耐药结核病(multidrug-resistant/extensively drug-resistant tuberculosis，MDR/XDR-TB)的治疗非常困难,临床疗效差、治疗费用高、不良反应大,据2020年全球结核病报告显示中国治疗成功率为57%[1]。贝达喹啉是近50年来第一个专门用于结核病治疗的新药,为二芳基喹啉类研究型化合物,可以特异性的结合到分枝杆菌三磷酸腺苷(ATP)合成酶上,从而使ATP耗竭,具有新型的抗结核机制,一直备受关注和期待[2-3]。湖北省武汉市肺科医院作为第二批“抗结核新药引入和保护项目(New Drug Introduction and Protection Program, NDIP)实施单位，于2018年9月至2020年3月完成67例基线痰培养阳性,贝达喹啉开始治疗痰分枝杆菌培养已转阴患者的治疗随访，观察含贝达喹啉联合常规抗结核药物治疗MDR-PTB患者的疗效和安全性。

资料和方法

一、 研究对象

1.研究对象：2018年9月1日至2020年3月31日武汉市肺科医院住院患者，根据纳入和排除标准将确诊的痰培养阳性MDR-PTB/准广泛耐药肺结核(pre-XDR-PTB)/XDR-PTB患者依次入组。耐药结核病定义[4]：(1)MDR-PTB：肺结核患者感染的结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis， MTB)经体外药物敏感性试验(简称“药敏试验”)证实至少同时对异烟肼、利福平耐药。(2)XDR-PTB:肺结核患者感染的MTB体外药敏试验证实在耐多药的基础上至少同时对一种氟喹诺酮类和一种二线注射类药物耐药。(3)pre-XDR-PTB:肺结核患者感染的MTB体外药敏试验证实在耐多药的基础上同时对一种氟喹诺酮类或一种二线注射类药物耐药。

2.纳入标准: (1)有实验室诊断依据的且目前需要进一步治疗的MDR-PTB、pre-XDR-PTB、XDR-PTB患者；(2)年龄≥18岁；(3)按照WHO的MDR-TB治疗原则，需要加入贝达喹啉才能组成有效方案，包括但不仅限于下列患者：XDR-PTB、pre-XDR-PTB、因其他原因不能使用氟喹诺酮类或注射剂的新诊断的耐药结核病及既往治疗失败的 MDR-PTB患者；(4)无明确心律失常表现，心电图QT间期(简称“QTc”)≤450 ms；(5)在治疗、随访期间能够按照项目要求服药，完成治疗监测，及时向负责医生报告不良反应；(6)在开始贝达喹啉治疗前，患者耐药诊断明确且痰分枝杆菌培养转阴；(7)患者或家属有智能手机，能操作微信或QQ，需每日录制服药视频进行上传；(8)患者充分了解且自愿参与研究。

3.排除标准：(1)有贝达喹啉过敏史。(2)近3个月内参加其他未上市新药临床试验者。(3)有高风险的心脏合并症病史(如室性心率失常、近期心肌梗塞等)，出现过导致QTc延长的以下一种或多种风险因素：①筛选时心电图显示明确的QTc延长≥450 ms(允许筛选期间通过一次非预定访视重新检查以重新评估受试者的资格)；②病理性Q波(Q波>40 ms或深度0.4～0.5 mV)；③心室预激的证据(例如Wolff Parkinson White综合征)；④心电图上有证据显示完全或有临床意义的不完全左束支传导阻滞或右束支传导阻滞；⑤Ⅱ度或Ⅲ度心脏传导阻滞的证据；⑥室内传导延迟，QRS波持续时间大于120 ms；⑦心动过缓，定义为窦性心率<50次/min；⑧有长QT综合征的个人或家族病史；⑨有心脏病、有症状或无症状心律失常的个人病史，窦性心律不齐除外；⑩晕厥(即心源性晕厥，不包括由于血管迷走神经或癫痫原因所致的晕厥)；具有发生尖端扭转型室性心动过速的危险因素(如心力衰竭、低钾血症或低镁血症)。(4)并发非结核分枝杆菌感染。

二、研究方法

(一)方法

本研究为单中心、单臂临床研究，患者均为自愿参与，并签署知情同意书，该知情同意书及研究方案均经过武汉市肺科医院伦理委员会答辩通过(伦理批件号：武肺伦理〔2018〕11号)。

(二)实验室诊断方法

1．痰分枝杆菌培养方法：采用BACTEC MGIT 960液体培养，同时进行菌种鉴定和液体药敏试验。

2．分子生物学检测：采用GeneXpert MTB/RIF检测、Hain检测、氟喹诺酮类药物耐药基因检测(熔解曲线法)。

(三)治疗方案

含贝达喹啉联合敏感抗结核药物组成的个体化背景方案治疗,贝达喹啉总疗程为24周。个体化背景方案药物包括阿米卡星或卷曲霉素静脉滴注32周，以及丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星或莫西沙星、环丝氨酸、利奈唑胺、氯法齐明、对氨基水杨酸、美罗培南，按照药敏结果结合患者既往结核病史选取其中4～5种药物组成背景方案。根据纳入标准，背景方案治疗痰分枝杆菌培养阴转后应用含贝达喹啉方案继续治疗。贝达喹啉由西安杨森公司提供(批号为TMC16017J、TMC17017、TMC18021A)，贝达喹啉剂量采用400 mg,1次/d,2周,早餐时口服；2周后调整为200 mg/次,3次/周;疗程24周。个体化背景方案参照2018年WHO《耐药结核病治疗更新版指南》[5]，选择3～4种有明确药敏试验结果的抗结核药物，或缺乏表型药敏结果时选择至少4种可能敏感的药物组成抗结核治疗方案。MDR/pre-XDR-PTB治疗18～20个月,XDR-TB治疗24个月。

(四)疗效判断标准

1.化学治疗的转归：(1)治愈：患者完成疗程且无失败证据，强化期结束后连续5次或以上痰培养阴性，每次间隔至少30 d。(2)完成疗程：患者完成疗程且无失败证据，强化期结束后没有证据显示连续5次或以上痰培养阴性，每次间隔至少30 d。(3)失败：患者由于以下原因需要终止治疗或永久性更改方案(更换2种以上药品)，包括强化期治疗结束时痰培养不能阴转、痰培养阴转后在巩固期又复阳、治疗过程中新发现氟喹诺酮类及注射类药物耐药的证据，临床症状或影像学表现恶化依据，出现药物不良反应。(4)死亡：治疗过程中由于任何原因所致死亡。(5)失访：由于任何原因导致治疗中断连续2个月或以上。(6)不能评价：包括患者转移到其他医疗机构或不知其治疗转归。(7)治疗成功：包括治愈和完成治疗。

2.影像学判断标准：(1)病灶：明显吸收为病灶吸收≥1/2原病灶；吸收为病灶吸收<1/2原病灶；不变为病灶无明显变化；恶化为病灶扩大或播散。(2)空洞：闭合为空洞闭合或阻塞闭合；缩小为空洞缩小≥原空洞直径的1/2；不变为空洞缩小或增大<原空洞直径的1/2；增大为空洞增大>原空洞直径的1/2。

(五)监测项目和频率

一个配镜师教一个新上岗的雇员如何向顾客要价：“当你给顾客配眼镜时，如果他问多少钱，你就说：75美元。如果他的眼睛没有颤动，你就说，这是镜架的价格。镜片50美元。如果他的眼睛还是没有颤动，你就补上:每片。”

基线包括临床症状、乙肝5项、HIV抗体、听力、视力状态、体质量、血常规、肝肾功能、电解质、尿常规、胸部CT、心电图、痰抗酸杆菌涂片、痰分枝杆菌培养；监测频率为治疗初始第2周，第4周，以后每月复查临床症状、听力、视力状态、体质量、心电图、痰抗酸杆菌涂片、痰分枝杆菌培养、肝肾功能、电解质、血尿常规；每3个月复查胸部CT。

(六)结局指标

患者治疗转归和药物不良事件发生情况。

(七)患者管理

贝达喹啉治疗：初始2周服药采取住院模式，由护士发放药品，面对面督导服药，2周后采用取药后居家自行服药的方式，通过微信视频可视化督导，门诊每月定期复查、取药，告知患者药物不良反应，有不良反应随时就诊。

(八)不良事件分级

1. QTc延长分级标准：Ⅰ级为无症状，QTc 0.45～0.47 s或间期与基线相比延长幅度<0.03 s;Ⅱ级为无症状，QTc 0.48～0.49 s或间期与基线相比延长0.03～0.05 s；Ⅲ级为无症状，QTc≥0.50 s,或间期与基线相比延长幅度≥0.06 s；Ⅳ级为危及生命，例如扭转型室性心动过速或与之相关的更严重的心室节律紊乱；Ⅴ级为任何原因导致的死亡。

2.肝功能异常分级标准：转氨酶[丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)或谷氨酰转肽酶(γ-GT/GGT)或碱性磷酸酶(ALP)]Ⅰ级为超过正常上限1.25～2.5N(N为正常值上限)；Ⅱ级为超过正常上限2.6～5.0N；Ⅲ级为超过正常上限5.1～10.0N；Ⅳ级为≥10.0N。总胆红素Ⅰ级为超过正常上限1.1～1.6N；Ⅱ级为1.6～2.6N；Ⅲ级为2.6～5.0N；Ⅳ级为≥5.0N。

(九)统计学处理

结 果

一、 患者临床特征及用药信息

1.临床特征：本研究共纳入67例患者，其中男性44例(65.7%)，女性23例(34.3%)；平均年龄(37.1±12.3)岁，其中18～39岁39例(58.2%)，40～59岁25例(37.3%)，≥60岁3例(4.5%)；平均体质量(54.2±14.2) kg。复治肺结核患者41例(61.2%)，既往结核病史中位时间10(5，20)个月。MDR-PTB 2例(3.0%)， pre-XDR-PTB 58例(86.6%)， XDR-PTB 7例(10.4%)。58例pre-XDR-PTB患者中，氟喹诺酮类耐药患者57例(98.3%)。38例(56.7%)患者病灶累及双肺，20例(29.9%)患者并发肺部空洞，具体见表1。

表1 67例患者临床特征

2.使用贝达喹啉原因主要包括以下5个方面：(1)主要药品(利奈唑胺、氯法齐明、环丝氨酸、阿米卡星/卷曲霉素)引起的药物不良反应不能组成有效方案22例(32.8%,其中单纯药物不良反应9例，病灶恶化+药物不良反应12例，病灶恶化+广泛耐药+药物不良反应1例)：15例与利奈唑胺所致的骨髓抑制、末梢神经炎有关；4例可能因氨基糖苷类所致肾功能异常、耳鸣；3例因药物热(与利奈唑胺、环丝氨酸、氯法齐明相关的药物热各1例)不能组成有效方案加用贝达喹啉。(2)贝达喹啉开始治疗前单纯影像学病灶恶化16例(23.9%)。(3)准广泛耐药为提高临床治愈率20例(29.9%)。(4)影像学病灶恶化+药物不良反应12例(17.9%)。(5)其他原因：前期治疗失败、单纯广泛耐药各3例(4.5%)，前期治疗失败+广泛耐药1例(1.5%)，病灶恶化+广泛耐药2例(3.0%)。

3.贝达喹啉及背景方案使用情况：67例患者中63例(94.0%)完成了24周贝达喹啉的治疗,59例(88.1%)完成了整个疗程治疗。关于背景方案，其中含3种药物3例(4.5%),4种药物28例(41.8%)，5种药物36例(53.7%)。67例患者中联合利奈唑胺58例(86.6%)，环丝氨酸58例(86.6%)，氯法齐明51例(76.1%)，阿米卡星/卷曲霉素41例(61.2%)，丙硫异烟胺45例(67.2%)，吡嗪酰胺17例(25.4%)，乙胺丁醇15例(22.4%)，对氨基水杨酸9例(13.4%)，莫西沙星2例(3.0%)，左氧氟沙星3例(4.5%)，利福布汀3例(4.5%)，阿莫西林克拉维酸钾2例(3.0%)。

二、患者治疗转归情况

1.影像学转归：与基线比较，贝达喹啉治疗后病灶在治疗早期即呈现良好转归，12周末，病灶明显吸收+吸收的患者比例达74.6%(50/67)，随疗程增加该比例持续升高，疗程末达到96.5%(55/57)；空洞亦在治疗早期呈现良好转归，12周末，空洞缩小及闭合率为75.0%(15/20)，自36周末至疗程结束闭合率稳定在94.1%(16/17)，具体见表2。

2.治疗结局：(1)67例患者治疗结局：治疗开始至疗程结束无复阳患者。治愈率为82.1%(55/67)，治疗成功率为88.1%(59/67)；不良结局(死亡、失访各4例)发生率为11.9%(8/67)。4例失访者中，1例在贝达喹啉治疗20周后失访，另 3例患者均在完成24周贝达喹啉治疗后失访。4例死亡患者中，1例在治疗1周QTcF>500 ms停用贝达喹啉后再次抗结核治疗3个月后因其他原因家中死亡； 1例患者治疗20周因家庭原因自杀死亡，2例完成贝达喹啉治疗后死亡(1例存在精神系统疾病自杀，1例因其他疾病死亡)。(2)不同耐药类型肺结核患者治疗结局：2例MDR-PTB患者和7例XDR-PTB患者均治愈，46例pre-XDR-PTB患者治愈，治愈率为79.3%(46/58),治疗成功率为86.2%(50/58)。

表2 治疗期间患者病灶及空洞转归情况 [例，率(%)]

三、患者不良事件发生情况

67例患者自贝达喹啉开始使用至疗程结束，共53例(79.1%)患者出现不良事件，不良事件总数182例次，其中Ⅰ级76例次(41.8%，76/182)，Ⅱ级61例次(33.5%,61/182)，Ⅲ级及以上共计45例次(24.7%，45/182)，严重不良事件4例次(2.2%，4/182)。主要不良事件从高到低依次包括：(1)肝功能受损共计66例次(36.3%)，Ⅲ级及以上不良事件1例次(0.5%,1/182)。(2)骨髓抑制57例次(31.3%)，Ⅲ级及以上不良事件11例次(6.0%,11/182)。(3)QTc延长共计21例次(11.5%)，Ⅲ级及以上不良事件15例次(8.2%,15/182)。(4)肾功能受损10例次(5.5%)，Ⅲ级及以上不良事件2例次(1.1%,2/182)，具体见表3。

表3 治疗过程中发生的182例次不良事件分级及发生时间

24周内发生不良事件共64例次(35.2%,64/182)，Ⅰ级35例次(19.2%，35/182)，Ⅱ级12例次(6.6%，12/182)，Ⅲ级14例次(7.7%，14/182)，Ⅳ级1例次(0.5%，1/182),Ⅴ级2例次(1.1%，2/182)。24周内QTc延长17例次(9.3%,17/182)，Ⅲ级不良事件13例次(7.1%,13/182)，其中，2例次QTc>500 ms,停用贝达喹啉后，11例次QTc较基线延长≥0.06s，未中断贝达喹啉的使用，短期内观察，未给予合并用药，患者自行恢复。Ⅱ级不良事件3例次(1.6%，3/182)。发生不良事件的中位时间为12.0(3.0，15.5)周。低钾血症5例次(2.7%，5/182)。肝功能异常39例次(21.4%，39/182)，发生肝功能异常中位时间为4.0(2.0,12.0)周。ALT升高10例次(5.5%，10/182)，Ⅲ级1例次(0.5%，1/182)；AST升高20例次(11.0%，20/182)，Ⅰ级18例次(9.9%，18/182)和Ⅱ级2例次(1.1%,2/182)；ALP升高3例次(1.6%，3/182)，均为Ⅰ级；γ-GT(GGT)升高4例次(2.2%，4/182，3例次为Ⅱ级，1例次为Ⅰ级)；总胆红素升高2例次(1.1%，2/182)，均为Ⅰ级。无患者因肝功能受损停止使用贝达喹啉。

讨 论

中国是世界上结核病和MDR-TB高负担国家之一，MDR-TB患者占全球MDR-TB患者总数的1/4[6]。MDR-PTB的治愈率低, 病亡率高,给人类生命健康带来巨大的威胁[7-9]。多篇研究表明，包含贝达喹啉的抗结核方案可提高MDR-TB、XDR-TB的疗效，降低耐药肺结核患者病亡率，改善预后，且耐受性良好[10-14]。

本研究显示，包含贝达喹啉抗结核方案的治愈率为82.1%，治疗成功率为88.1%，与Borisov等[11]治疗MDR/XDR-TB多中心研究的治愈率(71.3%)类似。Gao等[15]对177例MDR/XDR-TB患者使用含贝达喹啉方案的研究显示，完成24周贝达喹啉治疗，痰分枝杆菌培养阴转率可达85.3%，治疗过程中3例(1.7%)死亡，2例判断与贝达喹啉有关。本研究中24周内有2例(3.0%)患者死亡，死亡比例略高于上述研究。1例因QTc>500 ms停用贝达喹啉后因其他病因死亡，判断为与贝达喹啉可能无关。1例在贝达喹啉治疗期间因家庭问题自杀，亦判断为可能与贝达喹啉无关。在抗结核治疗过程中，加强及积极争取患者家庭和社会支持，及时关注患者心理变化，可有助于减少悲剧的发生。时正雨等[16]在50例含贝达喹啉方案治疗的MDR/XDR-TB患者24周单组观察性研究中表明，24周治疗成功率为84.0%，病亡2例，与本研究接近。该研究亦表明，24周时影像学病灶吸收率为93.3%，空洞缩小率为87.8%。本研究24周病灶明显吸收及吸收率为88.8%，空洞缩小及闭合率为84.2%，略低于上述研究，但随着患者抗结核治疗的进行，在整个疗程结束时病灶明显吸收及吸收率为96.5%，空洞缩小及闭合率为94.1%。众所周知，痰分枝杆菌培养及菌种鉴定是抗结核治疗疗效判断的金标准，但本研究在痰分枝杆菌培养转阴后，除1例在治疗36周出现病灶恶化(该患者经抗感染后病灶好转，考虑在治疗过程中并发了普通细菌感染)，多数病灶仍在持续吸收，因此影像学病灶变化在临床抗结核治疗过程中可作为疗效监测的辅助指标之一。另外，在痰分枝杆菌培养转阴后使用包含贝达喹啉的抗结核方案，治疗成功率高于2020年全球报道的我国利福平耐药结核病患者的治愈率(57%)[17]，表明在前期抗结核治疗痰分枝杆菌培养已转阴情况下仍可选择贝达喹啉作为组成有效抗结核方案的药物之一。

在安全性评估中，药物不良事件的发生往往是导致患者治疗依从性欠佳，甚至放弃治疗的重要原因之一。本研究中断贝达喹啉治疗患者4例(6.0%)，其中3例因不良事件停用(4.5%，2例QTc>500 ms)，因失访停用1例。Lan等[18]分析了35个研究9178例患者，因不良反应导致贝达喹啉永久性停药发生率仅为1.7%(95%CI：0.7%～4.2%)，由此推测MDR-PTB患者对贝达喹啉耐受性良好，本研究结果亦支持该结论。Gao等[15]发现24周含贝达喹啉方案治疗过程中，53.1%的患者出现了不良事件，最常见的为QTc延长(22.0%)、肝功能受损(19.8%)，其中QTc延长≥Ⅲ级为13.0%。本研究总疗程为18～24个月，不良事件发生率为79.1%，主要包括肝功能受损(36.2%)、骨髓抑制(31.3%)、QTc延长(11.5%)，其中QTc延长≥Ⅲ级为8.2%。Ⅲ级及以上不良事件发生率为24.7%，严重不良事件发生率为2.2%。总疗程不良反应发生率、肝功能受损发生率均高于上述研究，考虑与总疗程治疗时间长有关。此外，本研究计算的是某不良事件发生例次占总例次的比例，Gao等[15]研究计算的是发生某不良事件患者数占总患者数的比例。此外，本研究显示，肝功能受损多为Ⅰ级和Ⅱ级，无患者因肝功能异常中断治疗，与 Vasilyeva 等[19]报道的含贝达喹啉方案治疗XDR-TB、pre-XDR-TB患者所致肝功能受损不良事件以ALT、AST轻度升高为主相仿。本研究中骨髓抑制发生率高，与利奈唑胺在本研究中的使用率(86.8%)较高有关。Gao等[15]研究中出现15例严重不良事件，其中6例为QTc延长，2例停用贝达喹啉，4例经治疗评估后再次使用贝达喹啉，与本次研究3例停用贝达喹啉类似，推测可能与抗结核治疗过程中未能严密监测血钾，尽量使血钾保持在4 mmol/L有关，可能也与本研究纳入的患者多为联合使用氟喹诺酮类药物的pre-XDR-PTB患者有关。虽然本研究药物不良事件发生率高，但总体可控，患者不良事件治疗转归良好，并未因此对结核病治疗造成较大影响。受限于目前样本量较小，且为单中心单臂观察性研究，研究过程中存在偏倚，未来需要大样本前瞻性队列研究及随机、对照研究以获得更准确的结果及更高的研究证据。

综上所述，含贝达喹啉的耐药方案治疗MDR-TB/pre-XDR-TB/XDR-TB尽管不良事件发生率略高, 但其临床治疗效果确切，不良事件总体情况较轻且转归良好，多数患者能够耐受,可在密切进行安全性监测下进一步扩大该方案的应用，提高耐药结核病的治愈率。