首次复治肺结核患者采用短程化疗方案的疗效评价

陈双双 沙巍 刘晓宁 马荣 程洁 李晔 王新强 阚晓红

新发肺结核标准化治疗方案和复治标准化疗方案[含异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)和乙胺丁醇(E)]刚开始应用时，初治和复治肺结核治愈率能达到90%以上[1-2]。 随着耐药结核病的出现，结核病防控形势日渐严峻。虽然结核病的诊疗技术不断发展，新型抗结核药物不断问世，但是有研究表明，首次复治结核病患者的治疗完成率依然较低[3]。2019年全球报告新发结核病患者中，复治患者约39.2万例[4]，复治结核病的治愈率降为60%左右[5]。

我国复治肺结核治疗方案参照由卫生部疾病预防控制局、卫生部医政司、中国疾病预防控制中心编写的《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[6]中的方案执行，即标准方案：强化期2个月使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素(S)五联治疗，继以6个月的H-R-E三联巩固治疗，即2H-R-Z-E-S/6H-R-E；或采用3H-R-E-Z-S/6H-R-E；或采用2H3-R3-Z3-S3/6H3-R3-E3方案。有研究表明，通过在标准治疗方案上增加新型抗结核药物或者改变治疗周期，对于治疗首次复治肺结核具有较好的临床疗效，并在耐多药结核病患者中具有较好的应用[7-8]。但是与标准复治方案治疗后的疗效及不良反应方面的差异尚不明确。本研究采用莫西沙星(Mfx)、利福布汀(Rfb)、对氨基水杨酸异烟肼(Pa)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)联合短疗程方案治疗复治肺结核，与9个月的标准方案(3H-R-Z-E/6H-R-E)进行比较，分析两种方案治疗后影像学变化情况、转归情况、2个月痰菌阴转率、不良反应以及患者依从性之间的差异，旨在为首次复治肺结核患者的治疗提供一种新思路。

资料和方法

一、研究对象

收集2018年6月至2021年3月在安徽省胸科医院就诊的首次复治肺结核患者101例，采用随机数字表法，按顺序获取患者个人的随机数字，并进行分组，将101例研究对象分为短疗程方案组(6Mfx-Rfb-Pa-Z-E)和标准方案组(3H-R-Z-E/6H-R-E)，其中短疗程方案组73例，标准方案组28例。本研究经同济大学附属上海市肺科医院伦理委员会审核并通过(伦理编号k19-008)，安徽省胸科医院伦理委员会经过快速审查简易程序通过并批准实施。所有纳入患者均知情同意。

患者符合下列情况之一即为首次复治肺结核患者：(1)因结核病不合理或不规则服用抗结核药物治疗≥1个月的患者；(2)初治失败和初治复发患者。

二、纳入和排除标准

1.纳入标准：(1)本课题开始实施后，新诊断的首次复治菌阳/菌阴肺结核患者；(2)年龄在18～65周岁的患者；(3)入组时能够提供痰液进行结核分枝杆菌涂片和培养。

2.排除标准：(1)结核性胸膜炎；(2)胸内淋巴结结核；(3)肺结核并发肺外结核；(4)对方案中任何药物有过敏史；(5)并发肝、肾、代谢、自身免疫性疾病，内分泌、血液、神经系统疾病，精神病，恶性肿瘤，长期服用免疫抑制剂或HIV/AIDS患者等；(6)嗜酒者(>10年，且每日>2两白酒)；(7)根据研究者判断，患者有任何不适合参加本研究或可能使患者不能可靠参加本研究全过程的任何疾病；(8)同时参加其他临床研究者；(9)曾经入组，后中途放弃和退出者不能再入组。

三、治疗原则

(1)药物的剂量应根据患者体质量而定，具体剂量和方法见表1；(2)治疗全程采用督导下管理；(3)治疗期间需及时发现并正确处理药物不良反应；(4)应加强健康促进与患者沟通，保障患者治疗依从性。

四、疗效的判定

细菌学检测结果评价包括治愈、完成疗程、丢失、死亡、不良反应、拒治、其他等，定义详见《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[6]。

表1 患者治疗方案的剂量和方法

影像学检查评价标准为：(1)全吸：病灶全部吸收；(2)显吸：原病灶吸收≥1/2；(3)吸收：原病灶吸收<1/2；(4)不变：原病灶无明显变化；(5)恶化：原病灶扩大或播散。

五、 质量控制

患者分组全部采用随机分组的原则，课题开始前对临床医生、检验科技师、参与项目的管理人员进行统一培训，病例的诊断应该严格符合首次复治肺结核的定义标准，资料收集后应立即进行核查，患者资料录入采用平行双录入。

六、调查内容

经研究对象书面知情同意后，调查其一般资料，包括性别、出生日期、民族、文化程度、职业、婚姻状况、耐药情况、并发糖尿病情况等。每月随访调查患者症状评分、细菌学检查(每月痰抗酸涂片1次、罗氏培养或快速培养1次，无痰患者采用咽拭子留取标本)、影像学检查(胸片或CT)、血尿常规、肝肾功能、血糖、血红细胞沉降率、患者自评表、不良反应等。

七、统计学处理

结 果

一、两组患者一般人口学特征比较

短疗程方案组与标准方案组在年龄、性别、婚姻状况、痰涂片/痰培养结果、耐药情况、并发糖尿病、身高、体质量等方面差异均无统计学意义(P值均>0.05)，见表2。

二、两组患者治疗前后影像学检查及疗效判定情况

在治疗前，短疗程方案组和标准方案组在病灶累及肺野数及空洞方面差异均无统计学意义。完成疗程后，短疗程方案组病灶吸收情况好于标准方案组，差异有统计学意义，见表3。

表2 两组患者的一般情况的比较

续表2

三、两组患者治疗2个月痰菌阴转率及治疗转归情况

短疗程方案组治疗2个月痰菌阴转率为69.0%，高于标准方案组(41.2%)，差异有统计学意义。疗程结束后，短疗程方案组在转归(治愈、完成疗程、死亡、失败、丢失、其他)上分布与标准方案组间差异有统计学意义(Fisher确切概率法，P=0.039)。短疗程方案组治疗成功率为78.1%(57/73)，标准方案组为60.7%(17/28)，见表4。

四、两组患者不良反应发生情况

短疗程方案组有8例因不良反应退组，不良反应发生率为11.0%(8/73)，标准方案组有4例因不良反应退组，不良反应发生率为14.3%(4/28)，两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.014，P=0.905)。短疗程方案组共发生不良反应15例次，其中肝功能损伤5例次，胃肠道反应2例次，过敏反应及其他3例次，血液系统异常5例次；标准方案组共发生不良反应6例次，其中肝功能损伤2例次，胃肠道反应1例次，过敏反应及其他3例次；两组不良反应发生类型的分布差异无统计学意义(χ2=3.378，P=0.386)。短疗程方案中因血液系统异常(白细胞降低)等不良反应，患者不能继续服用利福布汀者换成利福喷丁，利福布汀脱落率为20.5%(15/73)。

表3 两组患者治疗前后影像学检查及疗效判定情况

表4 两组患者治疗2个月痰菌阴转率及治疗转归情况

讨 论

一、首次复治肺结核患者短疗程方案药物的选择

有研究表明，结核病治疗的关键是合理选择用药以及选择合适的超短程治疗方案，药物的选择应以疗效良好及不良反应小的抗结核药物为主[9]。莫西沙星作为一种新型的人工合成类四代氟喹诺酮类药物，抗菌作用强、耐药率低。李史来等[10]研究结果表明，莫西沙星通常情况下半衰期可达到12 h，并在服用过程中具有良好的吸收效果，与同类药物相比，生物利用度高，可达到90%左右。对氨基水杨酸异烟肼是由对氨基水杨酸钠和异烟肼采用特殊方法合成的抗结核药物，其抗结核活性比单独服用异烟肼要高5倍，且不良反应少，毒性弱，对部分耐异烟肼和耐对氨基水杨酸的菌株仍敏感[11-12]。利福布汀是利福霉素类衍生物，由于利福布汀与RNA聚合酶的β亚基有更高的亲和力，因此，其体外抗结核活性是利福平的2～4倍[13]；且分子生物学的研究也发现，对利福平低度耐药的结核分枝杆菌可能对利福布汀敏感[14]。张琳琳等[15]研究表明，莫西沙星联合对氨基水杨酸异烟肼进一步联合利福布汀或者利福喷丁，具有协同杀菌作用，所以，本研究采用Mfx-Rfb-Pa作为短疗程方案的组成成分，并全程使用吡嗪酰胺、乙胺丁醇，有助于休眠菌的杀灭并减少复发。此次研究结果也初步证实了短疗程方案相对于标准方案可缩短疗程，增加患者治疗依从性，提高治疗成功率。

二、两组方案的治疗依从性和失访率

抗结核治疗疗程长、联合用药药物种类多，且药物存在明显的不良反应，患者远期治疗依从性差，而患者依从性差是导致耐药结核病形成的重要原因之一[16]。本研究中短疗程方案组失访率为4.1%，标准方案组失访率为17.9%，从侧面反映短疗程方案组依从性高于标准方案组。对比两组之间的影像学检查及疗效，可发现短程方案组的病灶吸收情况明显好于标准方案组，且短疗程方案组治疗成功率高于标准方案组，这表明短疗程方案组具有更高的疗效，表明莫西沙星、利福布汀及对氨基水杨酸异烟肼取代常规的利福平、异烟肼，能提高抗结核治疗的效果，这与Merle等[17]的研究结果一致。

三、两组患者治疗2个月痰菌阴转率与治疗成功率

评价抗结核药物治疗结核病疗效的另一个重要指标为治疗2个月痰菌阴转率，Saha[18]的研究表明，在复治肺结核预后不良的患者中，强化期结束仍痰菌阳性的复治肺结核患者治疗后预后不良是普通患者的7倍。本研究中，短疗程方案组2个月痰菌阴转率为69.0%，标准方案组2个月痰菌阴转率为41.2%。有研究认为，早期痰菌阴转代表患者体内复发的结核分枝杆菌已经得到了有效控制，结核病患者的传染性大大降低[19]。这与本研究的结果一致，本研究中短疗程方案组治疗成功率为78.1%，标准方案组治疗成功率为60.7%，短疗程方案组治疗成功率明显高于标准方案组。另外，产生这一差异的原因可能还由于短疗程方案组用利福布汀和对氨基水杨酸异烟肼替换常规用药异烟肼和利福平后，提高了抗结核治疗的疗效，并且联合使用氟喹诺酮类药物莫西沙星，可对病原菌DNA的旋转酶活性和拓扑异构酶活性予以抑制, 起到杀菌和抑菌作用，且莫西沙星不会和其他抗结核药物产生交叉耐药性，从而提高结核分枝杆菌对抗结核药物的敏感性，不仅仅缩短了标准方案中结核病治疗的时间，更提高了治疗效果[20-21]。

四、 两组患者不良反应发生情况

本研究中短疗程方案组不良反应发生率为11.0%，低于标准方案组(14.3%)，但两组之间的差异无统计学意义，这可能与本研究中样本量相对较低有关，后续研究将进一步增加样本量，验证短疗程方案的治疗效果。由于抗结核患者相较于其他患者服药周期长、服药种类多、药物剂量大等一系列因素，不可避免的会产生不良反应，临床医生针对抗结核药物引起的常见不良反应，如肝功能损害、胃肠道反应、血液系统异常等，应高度重视并且谨慎用药。

综上所述，对于首次复治肺结核患者，短疗程方案组有助于肺结核患者痰菌阴转和病灶吸收，不仅仅缩短了肺结核治疗的周期，更提高了治疗效果。本研究的不足在于样本量较小，代表性不够，后续研究将进一步增大样本量，研究短期化疗方案的疗效。另外，本研究对治疗成功患者后续的随访正在开展，远期疗效有待进一步观察验证。