老年肺癌免疫检查点抑制剂引起心肌炎1例

关平，胡伟，叶涛

1.复旦大学附属闵行医院体检中心,上海201199；2.复旦大学附属闵行医院心内科,上海201199；3.复旦大学附属闵行医院血液肿瘤科，上海201199

1 临床资料

患者,男性，68 岁，因为肺腺癌11 个月，免疫治疗6个月，肌钙蛋白升高10 d 于2020年8月1日在复旦大学附属闵行医院肿瘤科治疗。患者2019年9月因腰部及下肢疼痛行腰椎附件穿刺提示腰椎旁肿瘤，病理诊断转移性低分化腺癌。PET/CT 检查提示周围型肺癌伴转移。进一步基因检测未发现敏感基因突变。由于患者拒绝化疗，于2020年2月-7月共接受10 周期阿帕替尼（抗血管生成靶向治疗）联合卡瑞利珠单抗（PD-1 抑制剂治疗）。用药期间患者耐受良好，多次查心电图正常，高敏肌钙蛋白T（hs-TNT）正常。此次入院前10 d 患者接受第11 疗程上述两种药物联用，常规检查hs-TNT：0.016 ng/mL，略高于正常（正常范围0～0.014 ng/mL），之后多次复查hs-TNT 均高于正常，最高为0.022 ng/mL，同步检查肌酸激酶同工酶（CK-MB）、B-型钠尿肽（BNP) 均在正常范围。患者无不适主诉，心脏彩超检查未见异常，但心电图提示ST-T 改变（见图1），与以前心电图对比有动态改变，考虑“药物性心肌炎”收治入院。患者既往无高血压糖尿病史、血脂正常、无冠心病家族史。此次发病1 个月内无咳嗽、发热、腹泻。患者入院后停用阿帕替尼和卡瑞利珠单抗，给予营养心肌药物（曲美他嗪，辅酶Q10）。冠脉CTA 检查未见异常，心脏核磁共振成像（cardiovascular magnetic resonance，CMR）检查提示：心肌炎可能大（见图2）。考虑患者为免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗相关的心肌炎。给予激素（甲强龙1 mg/kg/d）静脉滴注治疗后hs-TNT 恢复正常，心电图ST 段压低消失，T 波倒置变浅（见图3）。考虑病情好转予以出院。出院后改为口服强的松治疗，并逐步减少剂量，随访至今病情稳定。

图1 2020年7月21日 心电图ST-T 改变

图2 心脏核磁共振成像（CMR）

图3 2020年9月16日 心电图T 波改变

2 讨论

肿瘤的免疫治疗通过激活人体自身的免疫系统杀灭肿瘤细胞[1]。程序性死亡受体1 通过直接诱导肿瘤特异性T细胞凋亡，或通过抑制T 细胞功能促进自身免疫耐受[2],从而阻止免疫系统杀灭肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂可以阻断PD-1，激活人体的免疫系统，使免疫系统攻击和杀灭肿瘤。近几年来PD-1 单抗在肺癌等多种肿瘤的治疗中显示出很好的疗效[3]。但是，这类药物在临床使用中也会造成一系列的不良反应。其中，较为严重的是心肌损伤[4]。严重时可以出现恶性心律失常，心力衰竭，甚至可以引起心源性休克造成死亡。由单独或者联合应用免疫检查点抑制剂引发的心肌炎发病率虽然比较少[5-6]但因为早期发病，症状非特异性[7]，临床上很容易漏诊。而心肌炎一旦发生，患者病死率为36%。故而早期识别免疫检查点抑制剂介导的心肌损伤意义重大。

本病例虽无临床症状，但有hs-TNT 持续轻度升高，心电图有动态改变，首先需要排除急性冠脉综合征，但心脏超声心动图正常，冠状动脉造影提示冠脉正常，故急性冠脉综合征依据不足。CMR 提示左室心肌见散在斑点状，斑片状稍高信号，左室侧壁邻近心包稍增厚并呈稍高信号。延迟增强示左室下侧壁见斑点状，条线状延迟强化，左侧侧壁旁心包似见强化。提示左室壁散在水肿伴少许延迟强化，心肌炎可能大。由于患者此次发病没有前驱感染症状，hs-TNT 升高的幅度和演变以及心电图的演变亦不符合病毒性心肌炎的特点，所以该病例考虑药物性心肌炎。在患者接受治疗的两个药物中阿帕替尼引起的心肌损伤报道非常罕见，且其引起的心电图改变多为QT 间期延长或窦缓，与本患者不符合。通过临床排他性的诊断，本病例考虑免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗引起的药物性心肌炎。本病例的特殊之处在于，既往研究显示PD-1 抑制剂引起的心肌炎虽然发病时间间隔差异很大，但发病中位时间多在首次用药3 个月内[8-9]。而本患者的心肌损伤是在用药6 个月第11 个疗程时才出现，并且没有任何临床症状。这提示在整个PD-1抑制剂用药过程中均应注意随访心电图和hs-TNT，筛查可能出现药物性心肌炎，从而避免严重心血管事件的发生。糖皮质激素作为治疗免疫检查点抑制剂引起心肌炎的首选药物，早期并且足量的糖皮质激素的治疗有助于改善心肌炎患者的预后[10-11]，本病例患者接受激素治疗临床效果显著。

既往报道只有不到50%的免疫检查点抑制剂相关心肌炎患者出现左室射血分数下降[12]，故而心超诊断价值有限，CMR是目前无创诊断免疫检查点抑制剂相关心肌炎的金标准[13]。

总之，该病例给临床医师带来的启示是随着PD-1 抑制剂临床使用增多，引起的心肌损伤或心肌炎并不少见，临床需要全程随访心电图和hs-TNT。早期发现PD-1 抑制剂心肌炎可以避免严重心脏不良事件的发生，根据有限的经验，针对PD-1 抑制剂引起的药物性心肌损伤或心肌炎使用激素效果良好。