CAPIRI方案治疗老年转移性结直肠癌一线FOLFOX方案治疗失败患者的临床分析

李晶晶，廖晓琴，吴继萍，过丽珍，卢根娣

上海中医药大学附属曙光医院胃肠外科，上海201203

结直肠癌为临床中常见的消化道恶性肿瘤，居全球恶性肿瘤死因第2 位，大部分患者在确诊时已进入疾病中晚期[1]。化疗是晚期转移性结直肠癌患者的重要治疗方法之一，在控制肿瘤进展、延长患者生存期方面有重要意义[2]。FOLFOX 方案为目前临床中最常用的一线化疗方案，虽然大多数患者对该方案有较高的敏感性，但治疗后易复发[3]，因此对于应用FOLFOX化疗方案后病情又进展的患者而言，选择有效且毒副作用小的二线化疗方案至关重要。国内现阶段常用的二线化疗方案为FOLFIRI 方案，但考虑到该方案不良反应重，部分患者不耐受，对其晚期生存质量造成严重影响，因而临床提出使用CAPIRI 方案进行二线治疗，但其疗效和安全性还缺乏广泛的数据支持[4-5]。因此，本研究就CAPIRI 方案治疗老年转移性结直肠癌一线FOLFOX 方案治疗失败患者的有效性及安全性进行了探讨和分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年7月-2020年12月上海中医药大学附属曙光医院确诊并收治的老年转移性结直肠癌一线FOLFOX 方案治疗失败患者122 例，按照计算机随机分配法分成观察组与对照组，每组61 例。观察组中男患者42 例，女患者19 例；年龄60～85 岁，平均年龄（70.2±4.6）岁；平均体质量指数（22.30±2.28）kg/m2；肿瘤部位：左半结直肠37 例，右半结直肠24例；转移情况：单一转移44 例，多处转移17 例。对照组中男性43 例，女性18 例；年龄61～84 岁，平均年龄（71.1±4.4）岁；平均体质量指数（22.18±2.37）kg/m2；肿瘤部位：左半结直肠35 例，右半结直肠26例；转移情况：单一转移45 例，多处转移16 例。2组一般资料差异无统计学意义（＞0.05），有可比性。本研究经上海中医药大学附属曙光医院医学伦理委员会批准（批准号：ZLC-2018021）。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）病理诊断明确为转移性结直肠癌，患者AJCC/UICC TNM 分期诊断为Ⅳ期，一线FOLFOX 方案治疗失败；（2）影像学（如CT 检查或核磁共振成像等）可测量病灶；（3）患者病历资料完整；（4）患者预计生存时间大于3 个月，患者年龄≥60岁；（5）患者美国东部肿瘤协作组(Eastern cancer collaboration，ECOG)评分[6]在0～2 分区间；（6）情并同意。符合上述全部标准的病例纳入本研究。排除标准：（1）者心电图、肝功能、肾功能、尿常规及血常规等检查结果明显异常；（2）患者合并急、慢性感染及精神系统疾病、认知功能障碍、炎症性肠病、出血性疾病；（3）者入组前接受过相关治疗；（4）者对本次的治疗药物过敏；（5）患者合并机体其它部位原发性肿瘤。具备上述任意1 项标准的病例不纳入本研究。

1.3 治疗方法 给予对照组患者以FOLFIRI 方案治疗，第1 d 给予患者伊立替康（上海创诺制药有限公司，H20123181 为国药准字）180 mg/m2，给药方式为静脉滴注，静滴时间为90 min；甲酰四氢叶酸钙（赤峰蒙欣药业有限公司，H15021455 为国药准字）200 mg/m2，给药方式为静脉滴注，静滴时间为120 min；5-氟尿嘧啶（上海旭东海普药业有限公司，H31020593为国药准字）400 mg/m2，给药方式为静脉滴注，静脉滴注完成后给予2 400 mg/m2的5-氟尿嘧啶持续静脉泵入46 h。每14 d 重复用药1 次。

观察组患者予以CAPIRI 方案治疗，第1 d 给予患者予伊立替康180 mg/m2，给药方式为静脉滴注，静滴时间为90 min；第1～7 d 予卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，H20073024 为国药准字）1 000 mg/m2，口服，每天2 次。每14 d 重复用药1 次。

2 组均连续治疗6 个月，对于整个化疗过程中发生骨髓抑制、消化道穿孔等严重不良反应的患者停止治疗并另选其它化疗干预方案继续治疗，患者治疗结束之后给予替吉奥或者卡培他滨以维持治疗。

1.4 观察指标与方法 （1）临床疗效：据《实体瘤的疗效评价标准》[7]分为疾病完全缓解、疾病病情稳定、疾病病情进展及疾病部分缓解，其中客观缓解率=(疾病完全缓解+疾病部分缓解) /总例数×100%，疾病控制率=(疾病完全缓解+疾病部分缓解+疾病病情稳定)/总例数×100%。（2）血清基质金属蛋白酶-2 (Matrix metalloproteinase-2，MMP-2)、转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9) 水平检测：采5 mL 空腹静脉血，3 500 r·min-2条件下离心10 min，收集上层血清，用酶联免疫吸附法[8]测定血清中MMP-2、MMP-9 及TGF-β1 水平，试剂盒由武汉金开瑞生物工程有限公司提供。（3）SF-36 评分[9]：用SF-36 生活质量量表评价患者生活质量，量表内容含社会能力、生理能力、情感功能、精神状态4 个维度，量表总分为100 分。（4）生存时间统计：以电话+门诊方式对所有患者予以随访，总随访时间为24 个月，随访第1年，患者每3 个月到院内复查，复查内容包括盆腔和胸腹部CT 扫描及MRI 检查，随访第2年，患者每6 个月到院内复查。记录无进展生存期（从患者开始进行治疗到结直肠癌复发或随访结束）和总生存期（从患者开始进行治疗到患者死亡或随访结束）。（5）不良反应统计：据《肿瘤化疗不良反应及其对策》[10]评价，包括患者白细胞减少（低于4.0×109/L）、肝功能异常（血清中丙氨酸氨基转移酶水平、天冬氨酸氨基转移酶水平较正常值增高1.5 倍）、胃肠道反应及患者血小板减少（低于100×109/L）和神经毒性等。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0 统计学软件予以数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较行独立样本 检验，组内比较用配对样本 检验；计数资料以例数和百分率表示，组间比较用2检验；生存曲线通过Kaplan-Meier 法绘制。＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者的临床疗效比较 观察组患者的客观缓解率及疾病控制率较对照组差异无统计学意义（＞0.05）。见表1。

表1 2 组患者的临床疗效比较

2.2 2 组患者的治疗前后的血清MMP-2、MMP-9 及TGF-β1 水平比较 治疗前，2 组血清MMP-2、MMP-9及TGF-β1 水平差异无统计学意义（＞0.05）；治疗后，2 组血清MMP-2、MMP-9 及TGF-β1 水平较同组治疗前下降(＜0.05)，观察组较对照组差异无统计学意义（＞0.05）。见表2。

表2 2 组患者的治疗前后的血清MMP-2、MMP-9 及TGF-β1 水平比较（±s）

表2 2 组患者的治疗前后的血清MMP-2、MMP-9 及TGF-β1 水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，△＜0.05

组别 时间 MMP-2（U/L） MMP-9（U/L） TGF-1（mg/L）对照组(n=61)观察组(n=61)治疗前治疗后治疗前治疗后29.96±30.88 63.32±13.16△128.82±31.27 62.92±13.06△459.77±49.19 245.51±50.13△460.10±49.32 246.12±50.45△823.60±69.63 135.57±12.26△824.41±70.01 134.23±12.32△

2.3 2 组患者的治疗前后的SF-36 评分比较 治疗前，2 组SF-36 评分差异无统计学意义（＞0.05）；治疗后，2 组SF-36 评分较同组治疗前升高(＜0.05)，观察组SF-36 评分高于对照组（＜0.05）。见表3。

表3 2 组患者的治疗前后的SF-36 评分比较（±s，分）

表3 2 组患者的治疗前后的SF-36 评分比较（±s，分）

注：与同组治疗前比较，△＜0.05；与对照组治疗后比较，▲＜0.05

组别 时间 SF-36 评分对照组（n=61）观察组（n=61）治疗前治疗后治疗前治疗后47.52±8.25 60.63±12.18△48.71±8.36 65.74±14.26△▲

2.4 2 组患者的生存时间比较 观察组患者总生存时间及患者无进展生存时间较对照组差异无统计学意义（均＞0.05）。见表4和图1。

图1 2 组患者的总生存和无进展生存曲线

表4 2 组患者的生存时间比较（±s，月）

表4 2 组患者的生存时间比较（±s，月）

组别 总生存时间 无进展生存时间对照组（n=61）观察组（n=61）16.86±3.25 15.90±3.17 8.60±2.16 7.92±2.22

2.5 2 组患者的不良反应比较 观察组患者总不良反应发生率较对照组减少，差异有统计学意义（＜0.05）。见表5。

表5 2 组患者的不良反应比较

3 讨论

针对转移性结直肠癌一线FOLFOX 方案治疗失败患者，FOLFIRI 方案为其二线治疗最常用，但对于二线方案中的5-氟尿嘧啶是否继续使用是有争议的。由于某些患者在使用5-氟尿嘧啶治疗时，疗程后期可能会出现耐药情况；除此之外，因应用5-氟尿嘧啶的剂量较大，在治疗过程中需连续输注，使口腔黏膜损伤和感染风险增加，影响患者生活质量，且患者在连续输注过程中，可引起患者出现冠脉痉挛、心肌缺血、心脏节律异常等心脏毒性反应[11-12]。因此对于合并心脏基础疾病或出现严重心脏毒性反应的患者而言，在选择二线化疗方案时应避免含5-氟尿嘧啶的方案。基于上述因素，需要探索更为有效且安全的二线方案来弥补FOLFIRI 方案的不足及局限性。

伊立替康属于喜树碱衍生物，可促使DNA 单链断裂、抑制细胞增殖[13]。卡培他滨为临床上氟尿嘧啶类药物的口服制剂，它的原型成分没有细胞毒性，口服进入癌细胞后通过代谢转化为活性成分5-氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶进入癌细胞的DNA，抵制癌细胞增殖，进而发挥靶向抗癌效应。该口服制剂避免了FOLFIRI方案中5-氟尿嘧啶长时间静脉滴注导致的出血和感染等，其主要不良反应为胃肠道反应，腹泻为最常见，其不良反应的严重程度与剂量显著相关，临床可通过减量来减轻药物所致的不良反应[14-15]。有肿瘤科医师减少CAPIRI 化疗方案（伊立替康+卡培他滨）中药物应用剂量，发现其在保证临床治疗效果前提下，能够减轻患者不良反应[16]。本研究使用CAPIRI 方案二线治疗治疗老年转移性结直肠癌，发现2 组患者的客观缓解率、疾病控制率、患者总生存时间及患者无进展生存时间差异无统计学意义，提示CAPIRI 方案疗效与FOLFIRI 方案相近。人体中细胞外基质（extracellular matrix，ECM）以及基底膜的不断降解破坏在结直肠癌进展和转移过程中发挥着重要作用，MMPs为蛋白水解酶家族，能够降解ECM 而改变癌细胞微环境，促进肿瘤恶性生物学行为，另外MMPs 与其抑制剂TIMP 之间的动态平衡与基底膜降解破坏密切相关，如该平衡配打破，则会加速ECM 降解，促进肿瘤侵袭或血行/淋巴转移[17]。TGF-β1 为多功能细胞因子，有着诱导血管增生的作用[18]。本研究显示，治疗后，2 组血清MMP-2、MMP-9 及TGF-β1 水平较治疗前下降，且组间差异无统计学意义，提示FOLFIRI 方案与CAPIRI 方案均可降低血清MMP-2、MMP-9 及TGF-β1 水平，且其改善作用基本相当。转移性结直肠癌患者通常伴有血清MMP-2、MMP-9 及TGF-β1水平的上调，3 个指标水平测定有助于结直肠癌疗效和预后评估[19-20]。老年转移性结直肠癌一线FOLFOX方案治疗失败患者经二线治疗后肿瘤ECM 降解和新生血管形成受到抑制，疾病进展得以控制，病情得到缓解，因而MMP-2、MMP-9 及TGF-β1 水平会下调。本研究还显示，治疗后观察组SF-36 评分高于对照组，观察组患者总不良反应发生率较对照组减少，说明CAPIRI 方案二线治疗老年转移性结直肠癌患者，能够在保证疗效的情况下减少毒副反应，提高患者生存质量。可能是因为，患者肝功能异常、胃肠道反应及患者神经毒性等毒副反应的减少，使患者治疗配合度增高，使进食、睡眠障碍的痛苦减轻，使焦虑、恐惧等不良情绪减少，从而使患者生存质量获益。

综上所述，CAPIRI 方案治疗老年转移性结直肠癌一线FOLFOX 方案治疗失败患者的有效性及安全性较好，不良反应较少，有助于改善患者生存质量。但本研究随访时间短，有待进一步研究。