类风湿性血管炎2例并文献复习

乔友珍 王春燕 马宁宁 高佳 郝佳瑶 沈海丽

【关键词】 类风湿关节炎;类风湿性血管炎;结肠溃疡;医案

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性以关节破坏为特征的全身多系统自身免疫性疾病。RA除关节表现，约有40%的患者还可出现关节外症状，如类风湿结节、肺间质纤维化、骨质疏松、胃肠道病变、类风湿性血管炎（rheumatoid vasculitis，RV）等。其中，以RV为关节外主要表现的病例在临床中罕见且易误诊、误治，本文报道2例RV患者。

1 病例资料

【病例1】患者，男，46岁，2018年11月15日

就诊。患者7年前出现双手掌指、近端指间关节、双膝、双踝、双肘等全身多关节肿痛，间断服用祛风止痛胶囊，症状未见改善。3年前劳累后出现鲜红色血便，量从20 mL左右逐渐增至数百毫升，伴头晕、乏力、进食后易感腹胀。当地医院诊断为慢性出血性胃炎、结肠溃疡，予以叶酸片、四妙丸、铝碳酸镁、兰索拉唑胶囊、琥珀酸亚铁治疗。服药后，便血症状仍反复出现，便血量每次约数百毫升，时长每次约1～2个月。本次患者因上述关节肿痛加重及便血入院。患者否认糖尿病、高血压病、冠心病等病史。吸烟史二十余年，每日3～4支。入院查体：脉搏90次·min-1，呼吸23次·min-1，血压86/69 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。重度贫血貌，双眼睑结膜苍白，双手甲床苍白。双手掌指、近端指间关节及双膝关节肿胀，无明显压痛。肠鸣音正常，腹部未及明显压痛及反跳痛。2018年11月16日查：红细胞沉降率（ESR）91.0 mm·h-1，C反应蛋白（CRP）188.41 mg·L-1。红细胞（RBC）2.91×1012·L-1，血红蛋白（Hb）66 g·L-1。粪常规示隐血阳性。补体C4（C4）0.42 g·L-1，补体C3（C3）及免疫球蛋白正常。类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）、抗核抗体（ANA）、抗ENA抗体谱阴性。双手正位X线片示右手第5掌骨远端异常改变，符合RA征象。双手指、双踝关节彩超示滑膜炎、滑膜增生、骨赘、腱鞘炎及骨侵蚀。诊断为RA。入院后患者Hb进行性降低至50 g·L-1。2018年11月19日完善结肠镜：结肠溃疡样病变。结合患者病史并排除药物不良反应、肿瘤、结核、炎症性肠病、抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎（AAV）等可能性，诊断为RV。予以口服甲泼尼龙每次40 mg，每日1次;奥美拉唑每次40 mg，每日1次，患者便血停止。2018年11月22日复查：RBC 3.46×1012·L-1，Hb 76 g·L-1，CRP 38.82 mg·L-1。

持续上述治疗方案6 d后，患者症状好转出院。嘱患者口服醋酸泼尼松每次30 mg，每日1次;甲氨蝶呤每次12.5 mg，每周1次;来氟米特每次10 mg，每日1次。后患者至本院门诊规律复查，Hb逐渐恢复正常，便血停止，关节疼痛症状好转。2019年1月复查电子结肠镜提示左半结肠未见异常。

【病例2】患者，女，63岁，2018年12月19日

就诊。患者2个月前出现下腹部疼痛，便血，量约50 mL，色鲜红，约每日1次。偶感头痛、胸闷、气短。2018年10月当地医院胃镜检查提示胃溃疡，予以抑酸、护胃等治疗后患者便血停止，但仍有腹痛。2018年10月再次入院完善电子结肠镜，示结肠多发溃疡，末端回肠炎。考虑结肠溃瘍，予以酪酸梭菌肠球菌三联活菌片治疗，腹痛症状好转。入院前半个月，患者出现双侧近端第2，3指间关节肿痛伴双下肢凹陷性水肿。外院查Hb 69 g·L-1。患者既往有高血压病史5年余，服用苯磺酸氨氯地平片每次5 mg，每日1次;替米沙坦每次40 mg，每日1次降血压，自诉血压控制尚可。既往抑郁症病史4年，现服用阿普唑仑、丁螺环酮、舒必利、盐酸氟西汀片等药物治疗。入院查体：双眼睑结膜、双手甲床及齿龈苍白。双侧近端第2，3指间关节肿胀，压痛阳性。肠鸣音3次·min-1，腹部无压痛及反跳痛，双下肢轻度水肿。2018年12月19日复查：白细胞3.81×109·L-1，RBC 3.66×1012·L-1，Hb68.0 g·L-1，血小板214.0×109·L-1。免疫球蛋白G 6.36 g·L-1、免疫球蛋白A 0.65 g·L-1，免疫球蛋白M 0.48 g·L-1。ANA阳性1∶100。RF-IgM > 200 RU·L-1，抗CCP抗体 > 200 RU·mL-1。C3、C4、抗ENA抗体谱、粪常规、CRP、ESR未见明显异常。2018年12月24日复查：RBC 3.79×1012·L-1，Hb 74 g·L-1，CRP 10.64 mg·L-1。

初步诊断为RA。结合患者病史并排除药物不良反应、肿瘤、淀粉样变、AAV等其他导致结肠溃疡可能性，诊断为RV。予以口服甲泼尼龙每次80 mg，每日1次;奥美拉唑每次40 mg，每日1次。2019年1月4日复查：RBC 3.85×1012·L-1，Hb 84 g·L-1。患者病情平稳出院，院外规律应用醋酸泼尼松每次50 mg，每日2次，口服;环磷酰胺每次0.4 g，每2周1次，静脉滴注。后患者至本院规律复查，Hb逐渐升至正常水平，患者关节僵硬和疼痛也得到很好的控制。电子结肠镜提示结肠未见异常。

2 文献检索及结果

以“rheumatoid vasculitis”“case report”“类风湿性血管炎”为检索词，检索Pubmed、中国知网数据库2015年以来公开发表的关于RV的病例报道。排除研究分析、重复报道及部分信息不全文献，共选取文献17篇[1-17]，收集病例19例，结合本文报道的2例，共21例。男9例，女12例，男女比例约1∶1.3。年龄30～79岁，中位数52岁。病程 > 5年者12例（57.14%）。出现皮肤病变12例（57.14%），神经系统病变11例（52.38%），眼部病变3例（14.29%），胃肠道病变3例（14.29%），体质量明显减轻2例（5.8%），全身疲劳3例（14.29%）。已行组织病理学检查的病例均提示病变组织血管壁坏死、炎性细胞浸润。所有病例中，以激素 + 免疫抑制剂 + 利妥昔单抗为治疗方案者3例（14.29%），激素 + 免疫抑制剂治疗者12例（57.14%），激素 + 利妥昔单抗治疗者3例（14.29%），免疫抑制剂 + 利妥昔单抗治疗者1例（4.76%），注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白 + 免疫抑制剂 + 激素治疗者1例（4.76%）。还有1例仅表现为良性单纯性关节及甲襞褐色小硬结，未行过度治疗，仅积极治疗RA。21例RV患者中，20例（95.24%）症状好转，1例（4.76%）重症患者死亡。

3 讨 论

RV是RA的一种少见并发症，临床发病率为2%～5%[18]。本病起病隐匿，发展快，病死率及致残率极高。据报道，典型的RV患者有RA病程长、RF及抗CCP抗体升高、关节侵蚀破坏、吸烟史以及出现类风湿结节等特点 [19]，也有RA患者在病程早期就出现RV表现[9]。病例2患者甚至先出现便血等关节外症状，2个月后才有典型的RA关节表现，这种情况极易误诊。RV是一种全身性中小型血管坏死性炎症，男性较女性多见（为2～4倍）[20]。其具体发病机制尚不明确，目前认为免疫复合物沉积以及自身抗体、细胞因子引发炎症和血管内皮损伤是重要的致病原因[21-24]。有研究指出，RV与DRB1*0401基因位点有关[25]。

RV可累及全身多脏器的血管，所以其临床表现有高度异质性。其中，皮肤和周围神经系统病变最常见（发病率 > 80%），容易诊断，预后好。而肾脏、眼睛、胃肠道、中枢神经等脏器受累罕见，预后差，死亡率高。据报道，10%～38%的RV患者可出现胃肠道病变[26]，如胃肠黏膜缺血性溃疡、肠系膜缺血、麻痹性肠梗阻、肠道狭窄，甚至肠梗死和肠穿孔等[27]。病变部位组织活检发现严重的中小型动脉损伤，可确诊为RV，但由于结肠、直肠等内脏器官活检操作繁琐、检出率低且危险性大而在临床上较少进行。

RV没有明确的诊断及分類标准，目前普遍认为病变部位组织病理学检查提示血管壁纤维素样坏死伴有透壁性炎症细胞浸润和（或）白细胞破碎改变是诊断的金标准。当患者没有明确的RV组织病理学证据时，临床上多通过以下条件界定：①RA患者出现皮肤溃疡或肢体坏疽、巩膜炎、多发神经炎、肾脏损害、心肌炎、肠道溃疡、肺血管炎等;②以上损害均不能以其他原因（如药物、淀粉样变、糖尿病、下肢静脉曲张等）解释[28]。本文2例患者均出现不明原因便血、Hb进行性下降症状，电子结肠镜检查提示肠壁溃疡，予以溃疡常规治疗后患者症状未改善;排除患者其他系统病变可能性及药物不良反应后，结合临床表现及病史怀疑RV;予以激素、免疫抑制剂治疗后，患者症状好转，且复查病情控制平稳。

尽管随着生物制剂的出现和RA治疗的规范化，RV的发生率逐渐降低，但其死亡率和致残率仍很高。据报道，RV患者1年内死亡率为12%，5年内为60%。其死亡原因首先是感染，其次是活动性血管炎对全身各器官的损害[29]。

RV的治疗多为经验性。DERK等[30]提出应先根据患者血管受累范围、严重程度以及关节外脏器受累情况综合评估病情，予以个体化治疗。轻度RV患者（仅为皮肤或周围神经病变）可用糖皮质激素加免疫抑制剂（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤），累及重要器官的重度RV患者要用大剂量糖皮质激素冲击联合环磷酰胺或生物制剂治疗。当器官出现出血、坏死等严重病变，必要时还可行外科手术干预。有文献报道，血浆置换可作为RV的二线治疗方法，而羟氯喹和小剂量阿司匹林对RV患者血管可能有保护作用[31]。有报道指出，环磷酰胺、利妥昔单抗和人免疫球蛋白是重度及难治性RV的首选治疗[32-34]。但也有报道指出，生物制剂可能会诱发血管炎[35]。目前，生物制剂对RV的治疗效果还有较大争议，需要更全面的临床经验或相关药物试验来证实生物制剂是否可以治疗或诱导RV的缓解。

综上所述，笔者通过对2例病例以及相关文献的复习，认为RV损伤广泛且死亡率高。提醒临床医师应对RA的血管病变予以关注，积极给予临床干预，以减缓病情发展，改善患者预后。

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收稿日期：2021-06-12;修回日期：2021-07-15

基金项目：国家自然科学基金（81960302）;兰州市科技局基金（2019-RC-35）

作者单位：1.兰州大学第二临床医学院，甘肃 兰州 730000;2.兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730000

通信作者：沈海丽 甘肃省兰州市城关区萃英门82号，shenhl@lzu.edu.cn