轻型缺血性卒中静脉溶栓后双重抗血小板疗效观察

王聪杰，李虹，郑丽，刘珊，卢海丽，陈娜，张斌，周衡

轻型缺血性卒中目前没有统一的定义，一般指症状较轻、仅表现为轻度神经功能缺损的急性缺血性卒中，2016年发布的《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》将其定义为入院时基线NIHSS每亚项得分0～1分，总分≤5分且意识状态评分为0分[1]。rt-PA是经临床证实有效的急性缺血性卒中溶栓药物，但由于溶栓有颅内出血风险，而轻型缺血性卒中一般预后较好，所以临床上轻型缺血性卒中静脉溶栓率较低[2]。然而，越来越多的研究显示，轻型缺血性卒中患者的预后并不十分理想，其恶化和复发的风险也较高[3-4]。有研究提示轻型缺血性卒中静脉溶栓后短期给予双重抗血小板治疗能够提高疗效，使患者获益[5]，不过目前相关研究较少且结论并不一致。本研究分析轻型缺血性卒中静脉溶栓后双重抗血小板治疗的有效性和安全性，为临床诊疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性连续收集2013年12月-2016年12月在石家庄市第一医院神经内科住院治疗的轻型缺血性卒中患者为研究对象。本研究经石家庄市第一医院伦理委员会批准。

纳入标准：①缺血性卒中符合第四届全国脑血管病会议制定的《各类脑血管病诊断要点》中的诊断标准[4]；②年龄≥18岁；③符合静脉溶栓适应证，无绝对禁忌证；④NIHSS≤5分，且无意识障碍；⑤无严重内科疾病；⑥患者或家属同意参与研究并签署知情同意书。

排除标准：①此次发病前mRS评分＞2分；②最近7 d内有不可压迫部位的动脉穿刺；③有颅内出血史，有颅内肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤等疾病；④近期颅内或脊髓内手术或严重创伤，21 d内胃肠道或尿道出血，3个月内心肌梗死；⑤收缩压＞185 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒张压＞110 mm Hg；⑥血小板计数＜100×109/L；⑦血糖＜2.7 mmol/L；⑧痫性发作后Todd麻痹；⑨进行了动脉溶栓、取栓等血管内治疗。

1.2 治疗方法 采用随机数字表法将入组患者分为三组。三组患者入院后均予标准内科治疗，在此基础上，对照组采用阿司匹林[拜耳医药保健有限公司（意大利），国药准字J20130078，规格每片100 mg]治疗，100 mg/d，每天晚饭后服用，长期应用。溶栓+单抗组和溶栓+双抗组均进行rt-PA（商品名：瑞通立，国药准字S20070023）0.9 mg/kg（最大剂量为90 mg）静脉溶栓，总量10%于1 min内静脉推注，其余于60 min内匀速静脉泵入。溶栓+单抗组在静脉溶栓24 h后对患者进行头颅CT检查，确定无脑出血转化后给予阿司匹林治疗，方案同对照组。溶栓+双抗组在溶栓24 h后对患者进行头颅CT检查，确定无脑出血转化后在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷[赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字H20056410，规格为每片75 mg]75 mg/d，每天晚饭后服用，连续服用21 d后停用氯吡格雷，长期单独服用阿司匹林。

1.3 观察指标及定义

1.3.1 基线指标 收集患者的年龄、性别等人口学信息，病程（发病到接受治疗的时间），高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、吸烟和饮酒等血管危险因素[6-9]，以及入院时NIHSS评分。入院第二日清晨采集空腹静脉血3 mL，离心分离血清，使用迈瑞全自动分析仪BS240，以酶联免疫吸附法检测患者的hs-CRP和IL-6水平。

1.3.2 随访指标和定义 患者在溶栓后24 h或临床症状明显恶化时进行头颅CT扫描，明确是否有出血转化。发病3个月进行门诊和电话随访，随访指标包括有效性指标、安全性指标和实验室检查指标。有效性指标包括：NIHSS评价患者神经功能缺损情况，0～1分为正常；Barthel指数（Barthel index，BI）评估患者的日常生活能力，95～100分为正常；mRS评估患者的功能独立和预后，0～1分为预后良好；3个月缺血性卒中复发率。安全性指标包括24 h颅内出血转化及症状性颅内出血转化的发生率；实验室指标为发病3个月时清晨空腹静脉血hs-CRP和IL-6水平。

本研究中颅内出血转化定义为：溶栓后24 h（或临床症状恶化时）复查头颅CT提示脑出血征象；症状性颅内出血转化定义为：溶栓后24 h（或临床症状明显恶化时）复查头颅CT提示脑出血，并伴有临床症状恶化，NIHSS评分增加≥4分[10]。缺血性卒中复发标准：①首次缺血性卒中治疗后，临床症状与体征消失或好转，再次发生对侧或同侧中枢神经损伤的症状或原有症状加重，包括随访中因卒中复发死亡的患者；②经头颅影像学检查确定出现新的梗死灶；③距第一次梗死时间长于4周；④排除出血性卒中、TIA及同一部位进展性卒中[11-12]。

1.4 统计学方法 使用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以表示，三组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验；不符合正态的计量资料以M（P25～P75）表示，组间比较采用Kruskal-WallisH检验。计数资料以频数（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 本研究共纳入85例研究对象，出院后均有效随访，无失访和死亡病例。对照组28例，男15例，女13例，年龄51～79岁，平均61.5±8.6岁；溶栓+单抗组28例，男16例，女12例，年龄51～78岁，平均61.9±9.3岁；溶栓+双抗组29例，男15例，女14例，年龄50～78岁，平均62.4±8.2岁。三组的临床基线资料差异均无统计学意义（表1）。

表1 三组患者的基线资料比较

2.2 三组治疗有效性和安全性比较 治疗前三组NIHSS、BI及mRS评分分布差异无统计学意义。3个月随访时，三组的NIHSS、BI及mRS分布差异均有统计学意义。进一步两两比较，溶栓+双抗组NIHSS 0～1分比例高于溶栓+单抗组（P=0.026）和对照组（P＜0.001），BI 95～100分比例高于溶栓+单抗组（P=0.033）和对照组（P＜0.001），预后良好（mRS 0～1分）比例也高于溶栓+单抗组（P=0.002）和对照组（P＜0.001）；溶栓+单抗组的NIHSS 0～1分比例（P=0.039）、BI 95～100分比例（P=0.042）和预后良好比例（P=0.046）均高于对照组（表2）。另外，缺血性卒中复发率方面，对照组为32.14%（9例），溶栓+单抗组为7.14%（2例），溶栓+双抗组为3.45%（1例），三组间差异有统计学意义（P=0.004）。安全性结局方面，治疗后三组均未发生出血转化。

表2 三组患者治疗后各项评分分布情况比较

2.3 治疗前后三组炎症因子水平比较 治疗前，三组血清hs-CRP及IL-6水平差异无统计学意义。治疗后三组血清hs-CRP及IL-6水平差异均有统计学差异，两两比较显示，溶栓+双抗组血清hs-CRP水平高于溶栓+单抗组（P＜0.001）和对照组（P＜0.001），血清IL-6水平也高于溶栓+单抗组（P=0.016）和对照组（P＜0.001）；溶栓+单抗组的hs-CRP（P=0.001）和IL-6水平（P＜0.001）均高于对照组（表3）。

表3 治疗前后三组炎症因子水平比较

3 讨论

传统观点认为轻型缺血性卒中是“良性、可逆性脑缺血综合征”，复发风险低于完全性、致残性卒中，临床预后也相对较好[13]。但目前研究表明，轻型缺血性卒中90 d内复发的风险为18%[14-15]，高于一般缺血性卒中人群的复发率，因此临床上逐渐重视对轻型缺血性卒中的早期干预，特别是超急性期溶栓和早期抗血小板治疗。缺血性卒中超急性期静脉rt-PA溶栓治疗的有效性早就得到明确验证并被各国指南推荐，随着临床上对轻型缺血性卒中的重视，针对该类患者的溶栓研究也逐渐增多，多数研究提示溶栓治疗有助于改善轻型缺血性卒中患者的临床预后[16-17]。在本研究中，对照组的基础治疗方案与溶栓+单抗组的一致，溶栓+单抗组3个月随访时神经功能和生活能力的恢复均优于对照组，预后良好率也高于对照组，且两组均无出血转化事件发生，本研究的结果也支持rt-PA静脉溶栓对轻型缺血性卒中患者的治疗有效且安全。

抗血小板治疗是缺血性卒中的治疗基石之一，2013年前，针对一般缺血性卒中人群的研究多提示双重抗血小板治疗可增加患者的出血风险，因此各国的缺血性卒中诊疗指南多推荐单抗治疗[18]。2013年氯吡格雷用于伴有急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效（clopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE）研究证实在轻型缺血性卒中（NIHSS≤3分）和高危TIA（ABCD2≥4分）患者中，短期（21 d）双抗治疗可显著降低缺血性卒中的复发，且不增加患者的出血风险[19]。后续氯吡格雷联合阿司匹林治疗新发TIA和轻型卒中血小板定向抑制（plateletoriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，PIONT）研究也同样证实了阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗在轻型缺血性卒中患者中的有效性，但与CHANCE研究不同，POINT的双抗治疗方案持续时间为90 d，安全性终点方面，双抗治疗组的出血风险高于单抗组[20]。鉴于POINT研究中双抗治疗组出血风险较高，本研究采用了CHANCE研究的双抗方案，即阿司匹林联合氯吡格雷联合治疗21 d后改为单抗治疗，研究结果显示，溶栓+双抗组3个月随访时，NIHSS 0～1分、BI 95～100分的比例均显著高于溶栓+单抗组和对照组，预后良好（mRS 0～1分）的比例也高于溶栓+单抗组和对照组，提示阿司匹林联合氯吡格雷21 d的治疗方案能有效改善轻型缺血性卒中患者的短期预后。另外，本研究中3个月缺血性卒中复发率在对照组为32.14%，溶栓+单抗组为7.14%，溶栓+双抗组为3.45%，双抗组的缺血性卒中复发的风险最低，结果也支持双抗治疗能有效降低缺血性卒中的复发风险。

本研究还比较了三组治疗前后血清炎症因子hs-CRP和IL-6水平的差异，结果显示，治疗前三组的炎症指标水平无显著差异，治疗后溶栓+双抗组血清hs-CRP和IL-6水平均显著低于溶栓+单抗组和治疗组。既往研究显示，缺血性卒中后体内多种炎症因子水平升高，且炎症因子的升高与患者的预后和复发相关[18]。氯吡格雷是P2Y12受体抑制剂，具有明显的抗炎作用[18]。本研究结果显示阿司匹林联合氯吡格雷治疗能显著降低缺血性卒中患者体内的炎性反应，提示降低脑缺血后的炎性反应可能是双抗治疗改善患者预后，降低复发的可能机制之一。

本研究为单中心研究，总体入组患者例数较少，可能造成结果的一定偏倚。另外，本研究的随访时间较短，不能体现阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗对轻型缺血性卒中患者的长期治疗和预防效果。目前针对轻型缺血性卒中双抗治疗的研究越来越多，期待后续更大样本量，涵盖更多地域、民族和种族缺血性卒中患者人群的研究能进一步证实双抗治疗的有效性和安全性。

【点睛】本研究将急性轻型缺血性卒中随机进行溶栓后阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗、溶栓后阿司匹林单抗治疗、阿司匹林单抗对照治疗，随访3个月发现，溶栓后短期双抗治疗可以降低轻型缺血性卒中患者的卒中复发率，改善患者的预后，且不增加出血风险。