利拉鲁肽对初诊肥胖2型糖尿病患者代谢指标及T细胞亚群的影响

高莉，李胜男通信作者)

(徐州医科大学附属医院，江苏 徐州 221000)

0 引言

糖尿病作为一种常见的临床代谢性疾病，其主要特点是慢性高血糖，根据对外源性胰岛素的依赖性分为1型和2型，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占大多数。T2DM的发生发展与胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能衰竭有着直接关系，此外还与机体炎性反应、细胞免疫功能紊乱及氧化应激等密切相关[1]。肥胖是一种由多因素引起的慢性代谢性疾病，其可显著增加胰岛素抵抗，是T2DM重要的危险因素[2]。目前临床上应用的降糖药物机制繁多，其中利拉鲁肽作为新型降糖药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1)，具有降低血糖、减轻体重及保护胰岛功能等多重效果[3]。本文主要研究利拉鲁肽对初诊肥胖T2DM患者的临床疗效及其T细胞亚群的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年6月至2020年12月在徐州医科大学附属医院就诊的初诊肥胖2型糖尿病患者 42例，其中男性22例，女20例，年龄范围设定为20-70岁。纳入标准：符合《中国2型糖尿病防治指南》[4]与《中国成人肥胖症防治专家共识》[5]，且为初步诊断者。排除标准：1型糖尿病者；其他类型糖尿病者；急性脑血管疾病者；严重脏器功能不全者；自身免疫性疾病者；急慢性感染性疾病者；使用糖皮质激素等影响细胞免疫功能药物者；恶性肿瘤者；妊娠、哺乳及精神病者。

1.2 方法

首先对所有患者给予正确的糖尿病健康教育，指导糖尿病饮食和运动。然后接受GLP-1受体激动剂-利拉鲁肽注射液(丹麦诺和诺德公司)治疗，起始治疗剂量0.6mg。经过1周治疗后，在可耐受情况下予以增加剂量至1.2mg。使用方法为每日早餐前皮下注射。疗程为12周。

1.3 观察指标

观察和记录患者治疗前后体重指数(BMI)[体重(kg)/身高(m2)]、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)、餐后2h血糖(2hPG)、空腹血糖(FPG)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等 指 标。稳 态 模型评估法评估胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR) [FINS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5]、胰 岛β细 胞 功 能 指 数(HOMA-β)[(20×FINS)/(FPG-3.5)]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 患者治疗前后的胰岛功能、体重以及血糖相关指标的比较

利拉鲁肽治疗前后患者的体重、血糖以及胰岛功能相关指标变化显著。治疗后的BMI、2hPG 、FPG、HbA1c及HOMA-IR水平均较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P＜0.05)；而HOMA-β和FINS水平较治疗前明显升高，差异同样具有统计学意义(P＜0.05)，均见表1。

表1 治疗前后各项临床指标的变化(±s)

表1 治疗前后各项临床指标的变化(±s)

注：与治疗前相比，*P＜0.05。

治疗前 治疗后BMI(kg/m2) 30.02±1.58 28.78±1.71*FPG(mmol/L) 9.73±1.78 7.74±0.96*2hPG(mmol/L) 13.01±2.03 10.76±1.93*HbAlc(%) 8.46±0.67 7.67±0.59*FINS(mIU/L) 11.76±2.32 13.46±2.00*HOMA-IR 5.19±1.79 4.66±1.05*HOMA-β 39.19±8.22 66.96±16.98*

2.2 患者治疗前后hs-CRP、CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+水平的比较

应用利拉鲁肽治疗后，hs-CRP和CD8+水平均较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)；相反，CD4+、CD3+及CD4+/CD8+水平均较治疗前升高，差异具有统计学意义(P＜0.05)，均见表2。

表2 治疗前后各项临床指标的变化(±s)

表2 治疗前后各项临床指标的变化(±s)

注：与治疗前相比，*P＜0.05。

治疗前 治疗后hs-CRP(mg/L) 3.68±0.79 2.81±0.65*CD3+(%) 57.23±2.01 60.08±2.24*CD4+(%) 33.94±1.84 35.80±1.59*CD8+(%) 26.90±1.48 25.03±1.60*CD4+/CD8+ 1.27±0.11 1.44±0.12*

3 讨论

T2DM是以高血糖为主要特征的全身性代谢失调性疾病，其发生机制主要与胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌缺陷有关。而肥胖可诱发或加重胰岛素抵抗，从而促进糖尿病的发生发展[2]。目前随着经济水平的快速提高以及人们生活方式的巨大改变，肥胖型T2DM患病率显著升高，伴随着心脑血管发生风险增加，严重危害人类健康。因此，积极预防和治疗肥胖型T2DM患者刻不容缓。故在其防控策略方面，除了积极关注有效降低血糖外，还应重视降低体重、对胰岛细胞功能保护和修复方面。利拉鲁肽作为GLP-1类似物，其作用机制宏观上主要体现在通过感应葡萄糖浓度升高反应性的增加胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌从而降低血糖，此外还可以直接延缓胃排空，从而抑制食欲达到减重的作用；微观上是抑制胰岛细胞的凋亡同时促进其增殖从而起到保护胰岛功能作用[3,6]。本研究中，应用利拉鲁肽治疗后，结果显示患者的BMI、FPG、2hPG、HbA1c及HOMA-IR水平均明显降低，而FINS、HOMA-β水平均明显升高，以上说明利拉鲁肽在临床应用上在兼具降糖减重的同时也有减轻胰岛素抵抗并保护胰岛β细胞的功能。

研究表明，T2DM和肥胖均是一种长期慢性低度炎症反应性疾病，可导致胰岛细胞严重受损[7]。高血糖状态可诱发T2DM患者体内细胞氧化应激，导致hs-CRP水平提高，后者可能通过调控纤溶酶原激活物-1的表达来加重胰岛素抵抗[8]。我们通过研究发现，利拉鲁肽治疗后肥胖伴T2DM患者的血hs-CRP水平较治疗前明显下降，这与Plutzky等[9]的研究一致，说明利拉鲁肽可改善肥胖T2DM患者体内的炎性水平。然而对于利拉鲁肽与血清炎性因子的相关影响机制仍不清楚，值得探索和研究。近年来研究发现，T淋巴细胞及其亚群是负责人体免疫功能的主要细胞屏障，而人体免疫功能异常对T2DM的发生发展也发挥着重要的作用[10]。其中代表人体内总T细胞水平的成熟T淋巴细胞(CD3+)的主要功能是反映机体免疫状况，其次诱导或辅助性T细胞(CD4+)是人体免疫系统指挥中枢，可指挥身体对抗外源性攻击，还有就是抑制或细胞毒性T淋巴细胞(CD8+)可以与CD4+发挥协同作用共同抵御外来侵扰，直接识别并杀伤致病细胞。而在临床应用中我们可以用CD4+/CD8+比值来监测人体免疫状态，如果其数值发生异常，往往提示人体免疫功能发生紊乱[11]。本研究选择初诊肥胖T2DM患者作为研究对象，旨在排除服用其他降糖药等外界因素对结果的影响。与曾小兵等[12]研究相似，我们发现经过利拉鲁肽治疗后，初诊肥胖T2DM患者体内的CD8+水平较治疗前明显降低，而CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平较治疗前均升高，以上提示利拉鲁肽可调节T2DM患者T淋巴细胞亚群平衡，改善机体细胞免疫功能障碍。同样其具体的分子信号调控机制需要我们进一步探讨。

综上所述，对于初诊肥胖T2DM患者，应用利拉鲁肽在降糖减重的同时还可抑制体内炎症反应，以及改善胰岛功能和细胞免疫状态，值得临床广泛应用。但本文研究由于研究对象、观察指标以及研究时间相对局限，相关的具体调控机制尚未完全阐明，还需要在临床研究中多加验证，以期提供更可靠的临床证据。