四种给药方案治疗细菌性阴道炎的临床随机对照研究

尹晓，叶新，付园园，李敏宇

(1.泉州市妇幼保健院，福建 泉州 362000；2.泉州市人民医院，福建 泉州 362000；3.泉州市第一医院，福建 泉州362000；4.福建医科大学附属第二医院，福建 泉州 362000)

0 引言

细菌性阴道炎(BV)是一种由阴道加德纳菌和一些厌氧菌的混合感染，导致阴道内微生态平衡失调，引起的阴道分泌物增多，白带有鱼腥臭味及外阴瘙痒灼热的综合征[1]。本病可间接接触传播，也可通过性接触传染，在性关系混乱的人群中发病率较高。常见并发症有妇科宫颈炎、盆腔炎，也常与滴虫性阴道炎同时发生。在妊娠期细菌性阴道病可引起不良围产期结局，如绒毛膜羊膜炎、羊水感染、胎膜早破、早产及剖宫产后或阴道产后子宫内膜感染等[1-2]。甲硝唑、替硝唑和硝呋太尔制霉素都是常用阴道抗感染药物，本研究探讨甲硝维参阴道膨胀栓与其他3类抗感染药物治疗细菌性阴道炎的有效性和安全性。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本研究于2016年4月至2017年4月开展，选择4个研究医院，入组320例细菌性阴道病患者。Ⅰ组80例，平均年龄(34.7±4.7)岁，治 疗 前 病 程(4.8±1.2)月，白 日 瘙 痒 评 分(2.6±0.4)分，加德纳菌感染54例，厌氧菌(普雷沃菌、动弯杆菌、拟杆菌、阴道阿托普菌)感染16例，支原体感染10例，复发感染患者27例。Ⅱ组80例，平均年龄(36.2±6.4)岁，治疗前病程(5.1±1.6)个月，白日瘙痒评分(2.4±0.7)分，加德纳菌感染59例，厌氧菌(普雷沃菌、动弯杆菌、拟杆菌、阴道阿托普菌)感染14例，支原体感染7例，复发感染患者25例。Ⅲ组80例，平均年龄(33.1±7.4)岁，治疗前病程(6.2±2.3)个月，白日瘙痒评分(2.7±0.3)分，加德纳菌感染55例，厌氧菌(普雷沃菌、动弯杆菌、拟杆菌、阴道阿托普菌)感染16例，支原体感染9例，复发感染患者29例。Ⅳ组80例，平均年龄(36.2±6.5)岁，治疗前病程(5.8±1.7)个月，白日瘙痒评分(2.6±0.6)分，加德纳菌感染53例，厌氧菌(普雷沃菌、动弯杆菌、拟杆菌、阴道阿托普菌)感染19例，支原体感染8例，复发感染患者22例。四组比较病情严重程度、年龄、病程等基线资料差异均无统计学意义(P＞0.05)。本研究细菌性诊断标准参照《细菌性阴道病诊治指南》[3]。4项临床特征中至少3项阳性即诊断BV，(1)线索细胞阳性(即线索细胞数量＞20%阴道上皮细胞总量)；(2)胺试验阳性；(3)阴道分泌物pH值＞4.5；(4)阴道分泌物呈均质、稀薄、灰白色；其中线索细胞阳性为必备条件。入选标准：(1)符合诊断标准；(2)年龄＞25岁，小于70岁；(3)有性生活历史；(4)合并白日瘙痒，瘙痒评分超过2分；(5)签署知情同意书。排除标准：(1)合并精神疾病；(2)依从性差，不配合用药于评价；(3)合并糖尿病；(4)老年性阴道炎，需给予雌激素补充；(5)长期(＞3个月)应用激素；(6)3个月内参加其他临床试验或经过阴道的妇科手术；(7)合并有重大疾病(肿瘤、肝肾疾病等)；(8)癫痫患者。所有患者均签署知情同意书，并获得医院伦理委员会批准准予临床试验。

1.2 治疗方法

四组患者均保持阴道清洁，治疗期间杜绝性生活，伴侣要求给予甲硝唑洗液冲洗生殖器。患者晚上清洁外阴后，睡前开始给药，Ⅰ组患者给予甲硝唑栓(湖北东信药业生产)，Ⅱ组患者给予硝呋太制霉素栓(意大利DOPPELFARMACEUTICIS.R.L.生产)，Ⅲ组患者给予替硝唑栓(湖北东信药业生产)，Ⅳ组患者给予甲硝维参阴道膨胀栓(哈尔滨欧替药业生产)，每组患者均1次/d，于第二日清晨取出药物残渣，连续治疗7d，复发患者连续治疗14d。治疗期间患者不允许使用阴道洗液，也禁止给予雌激素补充或者阴道用糖皮质激素。对于治疗14d后仍未转阴的患者，于第31d最后一次评估指标后更换治疗方案。

1.3 评价指标

患者于治疗第0d、15d、31d评估病原微生物感染情况，以评价转阴率、复发率。转阴率=第15d转阴人数/该组总人数*100%，复发率=第31d转阴患者再次转阳患者人数/该组总人数×100%。于第4d评估患者白日瘙痒情况，白日瘙痒采用评分[4]：外阴瘙痒：0分，无瘙痒；1分，为轻度，有外阴瘙痒感，能忍受，不影响工作、睡眠；2分，为中度：介于轻重之间；3分，为重度：严重瘙痒，无法忍受，影响工作、睡眠。于第0、15d评估Ⅰ度阴道清洁度情况，Ⅰ度：指阴道内的细菌以乳杆菌为主，可以看到大量的阴道上皮细胞，看不到球菌等杂菌，脓细胞在高倍镜下，一个视野不超过5个；Ⅱ度：阴道的细菌仅有部分是乳杆菌，仅看到部分阴道上皮细胞，脓细胞在高倍镜下，一个视野大于5个不超过15个。于治疗第4、15d评估不良事件，主要记录外阴瘙痒、刺激、红肿等不良反应。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0软件进行统计分析，把数据资料分为计数资料、计量资料，计量资料以均数±标准差(±s)表示，计数资料百分比(%)表示。数据符合正态分布的计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。数据符合偏态分布的计数资料采用非参数检验比较两组间等级资料，偏态分布的计量资料以四分位描述，并采用非参数检验方法对药物、年龄、合并用药等因素对疗效的影响进行Logistic回归分析。

2 研究结果

2.1 转阴率

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组转阴率分别为73.8%、82.5%、77.5%、86.3%(见表1)。与Ⅰ组与Ⅲ组相比转阴率相似(χ2=0.74，P=0.824)，Ⅰ组 与Ⅱ组(χ2=3.45，P=0.037)、Ⅳ组(χ2=4.13，P=0.021)比较转阴率比较具有统计学差异。

表1 四组治疗后结局指标比较

2.2 白日瘙痒程度

四组白日瘙痒评分分别为(2.1±0.4)分，(2.3±0.3)分，(2.2±0.2)分，(1.1±0.2)分(见表1)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。Ⅳ组与Ⅰ组比较具有统计学差异(χ2=3.13，P=0.041)。

2.3 Ⅰ度清洁度人数

四组Ⅰ度阴道清洁度率分别为47.5%、50.0%、52.5%、73.8%(见表1)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。Ⅳ组与Ⅰ组比较具有统计学差异(χ2=5.12，P=0.019)。

2.4 复发率

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组复发率分别为11.8%、12.1%、12.9%、2.9%(见表1)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ组比较不具有统计学差异(P＞0.05)。Ⅳ组与Ⅰ组比较具有统计学差异(χ2=4.27，P=0.027)。

2.5 不良反应

四组均为发生严重不良反应，第Ⅲ组患者发生阴道刺激，阴道红肿人数13人，发生率16.25%，发生率显著高于其他三组(1/80,1.3%)，四组比较差异有统计学意义(χ2=8.94，P=0.0001)。

3 讨论

细菌性阴道病是妇女常见的阴道感染性疾病之一，一般性生活较为频繁的女性容易发生感染。全球各地区患者病率差异较大，欧盟患病率约7%～23.2%，非洲地区约为29.9%～52.4%，东南亚患病率约为10.3%～32.5%，东亚患病率约为10.5%～43.6%。在我国患病率可能约占11%，在妇科门诊阴道炎症患者中占36%～60%[5-6]。

细菌性阴道病容易引起患者忽视，患者一般均可耐受，不予治疗，病情长期发展，则可能导致相应的并发症。如可能造成盆腔性感染，女性不孕不育。妊娠期合并阴道感染的并发症可能更为严重，部分患者甚至可能出现流产、早产、绒毛膜羊膜炎、新生儿感染、产褥感染等不良妊娠结局[7-8]。一般细菌性阴道病病原微生物包括兼性厌氧菌(阴道加德纳菌)、厌氧菌(普雷沃菌、动弯杆菌、拟杆菌、阴道阿托普菌)以及解脲脲原体、人型支原体等。目前细菌性阴道病主要治疗原则是控制感染，防止复发，因此选择正确的抗感染药物对治疗细菌性阴道病尤为重要。

目前临床上常见的局部用阴道抗细菌感染药物包括甲硝唑、替硝唑、硝呋太尔制霉素。临床医生在面临治疗选择时往往感到困惑如何选择药物。因此本研究就常见的外用抗感染药物进行治疗细菌性阴道病，以此评估临床疗效与安全性差异。本研究提示四组药物中，甲硝维参膨胀栓的转阴率更高，复发率更低，可能与膨胀剂型有关[9,10]。剂型膨胀后给药面积更大，不漏液杀菌时间更长，给药直达宫颈有利于清除深部感染防止复发。另外研究提示甲硝维参膨胀栓清洁度更高，可能与吸附药棉对病原微生物的吸附有关。治疗过程中不良反应评估提示，硝呋太尔制霉素对阴道刺激性较强，应用过程中患者应予以密切关注，另外临床医生在细菌性阴道病方面，常常应用硝呋太尔制霉素治疗，其作为一种复方药物，制霉素通常用于霉菌性感染，对于没有混合性感染患者，使用制霉素可能容易造成菌群紊乱，应更值得临床注意。因此本研究提示甲硝唑、替硝唑、甲硝维参均可作为细菌性阴道病的常规治疗药物，具有较高的转阴率，同时具有良好的安全性。不推荐硝呋太尔制霉素复方制剂用于单纯性细菌性阴道病。