枣仁地黄胶囊治疗阴虚火旺型失眠患者有效性和安全性临床研究

汪鸣，刘生发，蒋虎刚，王新强，赵信科，邱勇玉

(1.河西学院附属张掖人民医院，甘肃 张掖 734000；2.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；3.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730000)

0 引言

失眠是指尽管有合适的睡眠机会和睡眠环境，依然对睡眠时间和(或)质量感到不满足，并且影响日间社会功能的一种主观体念[1]。其主要表现为夜间症状(例如难以入睡，难以维持和/或持续时间)和因失眠引起的白天症状(例如疲劳，情绪障碍，记忆力减退)[2]。研究表明[3]，失眠已成为全球性公共卫生问题之一，失眠在成年人的发病率为33%-50%，其中女性的发病率较男性更高，而且随着当代人生活方式的改变，失眠的发病呈现出明显的年轻化趋势。许多疾病发生与失眠有着密切的相关性[4]，例如重度抑郁症，显示出并发失眠的比例高达80%-90%[3]。失眠的治疗主要有心理疏导、镇静安眠药、抗焦虑药及激素替代治疗等手段[1]。目前临床药物治疗失眠应用最多的是短效催眠药，虽然其可有效缩短睡眠时间从而改善患者睡眠，由于长期应用易产生药物依赖性及药物滥用等原因，故仍无法完全满足失眠的临床治疗需要。

中医药治疗失眠不仅能改善患者睡眠质量，可在一定程度上改善或消除患者的焦虑、抑郁症状，而且具有毒副作用小、价廉等优势[5]。枣仁地黄胶囊是步长制药集团根据著名典籍《伤寒杂病论》中的黄连阿胶汤和《医学入门》中的黄连清心饮药味加减而来，由黄连、地黄、黄芩、白芍、五味子、酸枣仁6味中药组成，具有“滋阴降火，养心安神”之功效，汤剂临床应用对阴虚火旺型失眠患者疗效确切。本研究采用前瞻性、随机、安慰剂对照的研究方法，从治疗前后患者中医证候积分、用药终点全分析集的总有效率、患者血常规及肝、肾功等方面评价枣仁地黄胶囊治疗阴虚火旺型失眠患者的临床疗效及安全性，为枣仁地黄胶囊的上市和应用奠定临床依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2020年4月至2021年4月在甘肃中医药大学附属医院心血管中心就诊的门诊或住院病例，均符合纳入标准，该研究已在医院伦理委员会备案批准。将符合条件的受试患者按临床试验1∶1对照原则，随机分配至治疗组与对照组。共入组60例患者，治疗组30例，对照组30例，脱落4例，实际入组56例(治疗组28例、对照组28例)；其中男性22例，女性34例，年龄19-80岁，病程1-120个月；两组患者的性别、年龄、病程差异均无统计学意义。

1.2 诊断标准及中医辨证分型标准

参照2017年欧洲睡眠研究协会制定的失眠诊断指南[6]，中医辨证分型参照《中药新药临床研究指导原则》[7]。

1.3 纳入、排除标准及剔除标准

纳入标准：符合以下全部条件者方可纳入：①自愿参加临床试验观察，理解并签署知情同意书；②符合失眠西医诊断标准和中医证候诊断标准者；③年龄在18-80岁，性别不限。

排除标准：①不符合西医诊断标准和中医辨证分型者；②肝脏转氨酶(ALT或AST)、胆红素超出正常值上限3倍，肾小球滤过率小于15mL/min/1.73m2(MDRD公式)；③血红蛋白浓度≤9g/dL和/或存在血液系统疾病患者；④在随机化之前3个月之内接受过重大手术；或3个月内预计行重大手术治疗；⑤伴有其他严重疾病者如慢性喘息性支气管炎、肺心病、心脑血管疾病及活动性胃肠疾病的患者；⑥有其他主要器官移植(如肝脏、骨髓、肾)病史；⑦存在其他导致预后差或生存率降低的严重疾病，如急性感染、败血症、肿瘤、其他重要脏器的疾病，预计缩短寿命预期至不到半年；其它严重未控制的各系统疾病；⑧1个月内参加其他药物临床研究者；⑨发生妊娠(妊娠试验检查阳性)或在哺乳期；未采用充分的避孕措施的育龄期女性；⑩患者自身不依从；或因临床情况严重，研究者判断患者无法参与试验。

剔除标准：符合以下任一条件均予以剔除：①对本研究中使用的药物有严重不良反应者；②治疗期间服用其它具有镇静安眠作用的药物；③未按规定服药、停药，或资料不全等影响疗效或安全性判断者；④治疗期间发生严重疾病，不能继续进行者。

1.4 治疗方法

研究前所有受试患者均给予健康教育：①禁止饮酒，清淡饮食；②避免受凉、外伤、不良情绪刺激及过度劳累等诱发因素；③睡前避免饮茶、咖啡等兴奋饮品。治疗组予枣仁地黄胶囊(步长制药集团，国药准字号：Z20163120)，对照组予安慰剂胶囊，均口服，3粒/次，3次/日，疗程4周；药物均由研究课题组提供。

1.5 观察指标及方法

分别于治疗前1天和治疗结束后第2天评定两组患者PSQI、SAS、SDS及中医证候评分。

①治疗前后PSQI评分：包括入睡时间、睡眠质量、睡眠时间及日间功能等。每个因子按0～3分等级计分，各因子得分总和为PSQI总分，累积各因子得分为PSQI总分，总分范围为0～21分，得分越高，表示睡眠质量越差。

②治疗前后SDS和SAS评分：SDS、SAS 量表均为20项问题版本，总分范围为20-80分，分值越高，表示焦虑、抑郁越严重。

③中医证候评分：以下面5项作为评价指标，得分以各项相加总分计算。

A.入睡困难正常0分：入睡时间<30min；轻度1分：入睡时间延长(30-60min)；中度2分：入睡时间延长(60-90min)；重度3分：入睡时间延长(>90min)。

B.睡眠时间正常0分：睡眠时间充足(>6h)；轻度1分：睡眠时间不足(4-6h)；中度2分：睡眠时间不足(<4h)；重度3分：自觉彻夜不眠。

C.易醒正常0分：偶有发生；轻度1分：每晚发生(≤1次/每晚)；中度2分：发作较频(1-3次/每晚)；重度3分：觉醒频繁(>3次/每晚)。

D.多梦正常0分：偶然自觉做梦；轻度1分：做梦较频，影响睡眠质量；中度2分：做梦频繁，睡眠质量中等；重度3分：自觉彻夜做梦，睡眠质量差。

E.困倦乏力正常0分：无明显肢体乏力；轻度1分肢体少倦，可坚持轻体力工作；中度2分：肢体乏力，日常活动勉强完成；重度3分：肢体乏力，不能坚持正常工作。

1.6 疗效评定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》中药新药治疗失眠的临床研究指导原则[7]；①临床痊愈：睡眠恢复正常或夜晚睡眠6h以上，睡眠深沉，睡醒后精力充沛；PSQI减分率≥75%。②显效：睡眠明显好转，睡眠时间增加到3h以上，睡眠深度加深；PSQI减分率50%-75%。③有效：失眠症状减轻，睡眠时间较前有所增加但不足3h；PSQI减分率25%-50%。④无效：治疗后睡眠无明显改善甚至失眠症状加重；PSQI减分率<25%。总有效病例为痊愈、显效、有效病例之和。

1.7 安全性指标

根据受试者在试验期间患者肝、肾功能检查值(AST、ALT、Scr、BUN)及发生的不良事件例数的变化来评价。

1.8 统计学方法

采用SPSS 26.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用(±s)表示，比较采用t检验；计数资料以率(%)表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后PSQI、SDS、SAS及中医证候评分比较

与治疗前比较，治疗组治疗4周后PSQI评分下降，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组治疗4周后SDS、SAS及中医证候评分明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)；而对照组治疗4周后PSQI、SDS、SAS及中医证候评分无明显下降，差异无统计学意义(P>0.05)。组间比较，两组患者治疗前PSQI、SDS、SAS及中医证候评分差异无统计学意义(P>0.05)；均治疗4周后，治疗组较对照组PSQI、SAS评分下降，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组较对照组SDS及中医证候评分明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)。结果见表1。

表1 两组患者治疗前后PSQI、SDS、SAS及中医证候评分比较(±s，分)

表1 两组患者治疗前后PSQI、SDS、SAS及中医证候评分比较(±s，分)

注：各组内与治疗前比较*P<0.05，#P<0.01；与治疗组治疗后比较▲P<0.05，＆P<0.01。

组别 时间 PSQI总分 SDS评分 SAS评分 中医证候评分治疗组 治疗前 14.62±2.11 45.30±6.01 44.45±8.85 10.39±2.06治疗后 13.30±1.74* 32.78±4.89# 37.14±6.89# 7.98±1.28#对照组 治疗前 15.24±2.03 43.89±5.65 42.84±7.42 10.58±1.84治疗后 14.86±1.81▲ 41.67±3.94＆ 40.37±5.79▲ 9.78±1.16＆

2.2 两组患者治疗疗效比较

治疗组疗效总有效率为82.14%，对照组为64.29%，治疗组总有效率优于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。结果见表2。

表2 两组患者治疗疗效比较(n，%)

2.3 两组治疗前后肝肾功AST、ALT、Scr及BUN水平比较

对照组患者与治疗前比较，治疗后肝、肾功中AST、ALT、Scr及BUN水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组患者与治疗前比较，治疗后肝、肾功中AST、ALT及Scr水平差异无统计学意义(P>0.05)；但BUN水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后肝肾功AST、ALT、Scr及BUN水平比较(±s)

表3 两组治疗前后肝肾功AST、ALT、Scr及BUN水平比较(±s)

注：与治疗前比较*P<0.05。

组别 时间 AST(U/L) ALT(U/L) Scr(μmol/L) BUN(mmol/L)治疗组 治疗前 23.68±5.18 24.63±6.03 85.63±9.92 5.59±1.35治疗后 25.39±7.44 24.92±6.15 84.68±10.31 4.92±0.77*对照组 治疗前 21.60±8.31 29.36±6.33 88.11±7.17 5.43±0.97治疗后 22.98±5.40 32.67±4.76 84.99±8.87 5.19±1.21

2.4 不良反应发生情况比较

治疗组和对照组的不良反应发生率分别为17.86%和14.29%，组间比较无统计学差异(P>0.05)。这些不良反应症状均轻微，无需特殊处理。见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较(例，%)

3 讨论

失眠是患者对睡眠质量不满足及白天生理功能受影响的一种主观感受，其基本特征是睡眠质量降低，入睡和(或)睡眠维持困难，并伴有白天疲劳、乏力、头晕、记忆力减退等表现的临床综合征。长期慢性失眠容易导致情绪障碍，特别是焦虑及抑郁症的发生，而这种不良的情绪会加重患者的失眠，如此形成恶性循环[8]。对于失眠的治疗，目前常用苯二氮类和非苯二氮类催眠药物，这类药物虽然其改善睡眠的疗效确切，但其易产生耐药性，且不良反应较多。传统中医药治疗失眠有其独特的优势，其疗效明确，不易产生依赖性，且不良反应少，受到人们的普遍认同[9]。

中医认为，失眠属“不寐”“目不瞑”“不得眠”“不得卧”等范畴，其多因外邪内侵、情志过极、思虑劳倦太过、房劳久病及年迈体虚等导致脏腑、气血失和，阴阳失调，导致神明被扰，阴不敛阳而发病[10]。《灵枢·口问》曰：“阳气尽，阴气盛，则目暝，阴气尽而阳气盛，则寤矣。”《灵枢·大惑论》云“卫气不得入于阴，常留于阳……故目不瞑矣。”指明阴阳失和是失眠的基本病机。医圣张仲景《伤寒论·辨少阴病脉证并治》云：“少阴病，得之二三日以上，心中烦，不得卧，黄连阿胶汤主之。”指出少阴病热化伤阴后可导致阴虚火旺之失眠证。隋代·巢元方《诸病源候论》云：“夫卫气昼行于阳，夜行于阴……今热气未散……阴偏虚，虽复病后，仍不得眠者，阴气未复……”表明即使疾病被治愈，若阴液未恢复，阴虚火旺，可致失眠。由此可见，阴虚火旺型是常见失眠类型之一，滋阴养血、宁心安神是治疗失眠的基本治则。枣仁地黄胶囊具有滋阴降火、宁心安神功效，方中黄芩泻上焦火、黄连清中焦火，地黄、白芍补血养阴、柔肝敛神，酸枣仁、五味子养心安神，因此枣仁地黄胶囊治疗失眠具有中医理论支撑。

本项目研究发现，枣仁地黄胶囊治疗阴虚火旺型失眠疗效明确，且能明显改善失眠患者PSQI、SDS、SAS及中医证候评分，与治疗前比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。枣仁地黄胶囊对失眠患者的肝肾功无明显影响，且无明显不良反应，表明枣仁地黄胶囊具有较高的安全性，值得临床推广应用。