奥希替尼药物利用评价标准的建立及应用

柴芳，邢孔浪，李志强，万鸿兴，邓黎黎（. 三亚市人民医院药学部，海南 三亚 57000；. 三亚市人民医院肿瘤科，海南 三亚 57000）

奥希替尼是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs），对EGFR和T790M突变均具有抑制作用[1]。国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准奥希替尼用于EGFR外显子19缺失或21外显子（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（non small-cell lung cancer，NSCLC）成人患者的一线治疗以及既往经EGFRTKI治疗时或治疗后出现疾病进展，经检测存在EGFR-T790M阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗[2]。奥希替尼治疗效果显著，不良反应小，尤其适用于对第一、二代EGFR-TKI耐药或脑转移的患者[3]，随着奥希替尼纳入医保后治疗费用的下降，使用量显著性上升，不合理问题也不断增加。《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》（2020年版）[2]和抗肿瘤药物临床应用管理办法》（试行）[4]明确要求重视抗肿瘤药物的管理，开展处方、医嘱的专项点评。本院抗肿瘤药物管理工作组组织肿瘤专业、病理学专业和临床药学等相关专业技术人员成立点评小组，根据建立的药物利用评价（DUE）标准对奥希替尼临床应用情况进行评价与分析，以期为临床合理使用奥希替尼提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 奥希替尼DUE标准的建立

以奥希替尼说明书为基础，参考《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》（2020年版）[2]、《中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌诊疗指南》[5]、《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南》[6]以及欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准的奥希替尼说明书[7-8]，建立奥希替尼DUE标准，包括体力状况评估、器官功能与实验室指标、适应证、基因检测、处方合法性、用法用量、停药指征、联合用药、禁忌证、用药监护、疗效评价及不良反应，具体见表1。

表1 奥希替尼DUE标准Tab 1 DUE criteria of osimertinib

1.2 病例资料及处方点评

利用美康合理用药系统（PharmAssist）抽取本院2019年7月1日至2020年12月31日使用过奥希替尼的归档病例。纳入标准：医嘱中使用了奥希替尼；病例信息完整（可查询住院期间电子医嘱单、入院诊断、出院诊断、医技报告、费用信息、病程记录和护理记录等内容）。排除标准：住院时间≤3 d；自动出院、死亡（与奥希替尼无关）、转院的患者。本次共收集148例奥希替尼归档病例，根据DUE标准对病例中患者的体力状况评估、器官功能与实验室指标、适应证等12项指标进行评价。如无法判断合理性情况，处方点评小组与临床医师沟通，征询临床实际情况，再经处方点评小组人员讨论、达成共识。

2 结果

2.1 病例情况

抽取的病例共计49位住院患者使用奥希替尼148例次，其中男性16例（33%），女性33例（67%）；患者年龄31～87岁，平均年龄（61.3±11.7）岁；涉及的临床科室包括肿瘤内科、肿瘤外科、呼吸内科。

2.2 合理性评价结果

奥希替尼临床应用不合理问题排名前3的依次是适应证（29.05%）、基因检测（25.68%）和联合用药（10.14%），具体问题见表2。

表2 奥希替尼临床应用合理性评价结果(n＝148)Tab 2 Rationality evaluation of osimertinib in clinic (n＝148)

3 讨论

3.1 超适应证用药分析及拟解决方法

本研究中最主要的不合理问题为超适应证用药，如用于无T790M检测结果的NSCLC治疗，EGFR突变的非局部晚期或转移性NSCLC一线治疗。考虑说明书的滞后性，超肿瘤药物超适应证用药问题突出[11-12]。《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》[2]（2020年版）要求抗肿瘤药物临床应用须遵循药品说明书，不能随意超适应证使用，在尚无更好治疗手段等特殊情况下，可根据其他国家或地区说明书中标记的用法、国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、指南，国家级学协会发布的经国家卫生健康委员会认可的诊疗规范、指南严格控制使用。针对该问题，拟从以下3个方面开展工作：①根据《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》要求[4]完善抗肿瘤药物临床应用管理，建立抗肿瘤药物超适应证用药管理制度，并严格落实制度；②加强对临床医师的培训，内容包括肿瘤的诊疗规范及临床指南、本院合理用药管理制度及安全用药意识；③加强合理用药督查，对不合理用药进行行政干预，对不合理用药的临床医师进行经济处罚，按规定扣除科主任管理绩效，多次出现不合理用药且不整改的科室，院长和纪委书记对当事科主任进行谈话，取消当年科室评优评先资格，医疗质量例会通报批评，必要时调整科主任岗位。

3.2 基因检测不合理分析及拟解决方法

基因检测不合理表现为病历中未见EGFR和/或T790M阳性检测结果，奥希替尼需靶点检测后方可使用[2]，无基因检测结果用药可能会导致治疗无效、增加患者及医保的经济负担、不必要医疗纠纷及药物不良反应损害。本院未开展基因检测，基因检测结果为第三方检测或患者自行提供，无法核实患者提供的检测结果是否为经NMPA批准的方法检测，存在局限性。针对该问题，本院正在加快基因检测实验室的筹建，开展基因检测后纳入信息化管理，对无EGFR和/或T790M突变的患者通过合理用药的处方前置审核模块审核，医师无法保存医嘱，从源头减少不合理用药。

3.3 联合用药不合理分析及拟解决方法

联合用药不合理表现为奥希替尼与瑞舒伐他汀、地高辛、卡马西平合用。与卡马西平合用时未调整剂量至160 mg；与瑞舒伐他汀或地高辛合用时未进行监测。建议避免合用，奥希替尼无法替换的情况下建议更换其他降血脂或抗凝药物。针对联合用药不合理问题，根据DUE标准对奥希替尼处方前置审核规则进行设置：①禁止合用的联合用药，通过处方前置审核设置为系统拦截，同时开具两种药物时无法保存医嘱；②对DUE中联合用药需调整剂量或进行监测的，设置审查规则为药师审核。药师根据病历具体情况对未调整剂量或加强监测的拒绝发药，必须修改。对调整剂量或加强监测的设置为医师双签执行，医师在双签后才可保存医嘱。

除主要的不合理问题，其他不合理问题也需干预。新型抗肿瘤药物较传统化疗药物安全性好、不良反应少，临床医师易忽视用药安全性和用药监护，但奥希替尼导致的严重的不良反应[13-15]时有报道。抗肿瘤药物临床应用管理工作组需加强管理、通过处方前置审核、药学干预结合行政干预的方式对奥希替尼合理用药进行干预。临床药师在抗肿瘤药物合理使用上扮演重要角色，一方面协助医师制订最优的治疗方案，减少不良反应的发生，保障患者用药安全有效；另一方面要减少不合理药品费用，降低患者的经济负担和维护医保资金的合理使用。