不同浓度纳布啡联合舒芬太尼和罗哌卡因用于硬膜外分娩镇痛效果比较

汪胜友 史景发 谢 雷 张 蓉 金文然

舒芬太尼联合局部麻醉(简称局麻)药物是硬膜外分娩镇痛的常用配伍之一，但在用药后产妇可发生恶心、呕吐、瘙痒、尿潴留等阿片类药物不良反应[1]。纳布啡是一种半合成的阿片受体激动-拮抗镇痛药，具有激动κ受体和拮抗μ受体的作用。研究[2]结果表明，纳布啡联合舒芬太尼用于产科术后镇痛的效果良好。纳布啡联合局麻药物应用于硬膜外分娩镇痛已见报道[3]，但关于不同浓度纳布啡联合舒芬太尼和局麻药物应用于硬膜外分娩镇痛效果的研究较少。程控硬膜外间歇脉冲注入(programmed intermittent epidural boluses,PIEB)联合患者自控硬膜外镇痛(patient control extradural analgesia，PCEA)是近年来常用的硬膜外分娩镇痛模式[4-5]。本研究对不同浓度的纳布啡联合舒芬太尼和罗哌卡因应用于硬膜外分娩镇痛的效果进行比较，以期寻找最佳的药物配伍，为临床应用提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2019年5月—2020年5月在安徽省妇幼保健院行PIEB联合PCEA分娩镇痛的产妇300例，年龄范围20～40岁，体重范围55～85 kg，妊娠时间≥38周。纳入标准：初产妇，分娩前超声检查确定为单胎头位，宫颈口扩张2～3 cm，文化程度初中以上。排除标准：椎管内麻醉禁忌证、高危妊娠(高血压、糖尿病、子痫、前置胎盘等)、镇痛前体温>37.5 ℃、阿片类药物和纳布啡过敏、拒绝行分娩镇痛、认知水平无法完成自我评估。将产妇随机分为5组，每组60例。对照组给予舒芬太尼0.4 μg/mL+0.08%罗哌卡因；纳布啡0.03组、纳布啡0.06组、纳布啡0.09组、纳布啡0.12组分别给予0.03、0.06、0.09、0.12 mg/mL纳布啡+舒芬太尼0.4 μg/mL+0.08%罗哌卡因。本研究伦理符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求，产妇及其家属均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分娩镇痛 产妇进入产房待产后，先由产科医师对其进行分娩评估和检查，常规监测其生命体征、宫缩和胎心，开放上肢静脉，输注37 ℃复方乳酸钠溶液，维持待产室和分娩室温度22～24 ℃，相对湿度45%～60%，应用接触式红外体温计测量产妇鼓膜温度1次/h。依据产妇镇痛需求，经麻醉评估无异常后行硬膜外分娩镇痛。由同一麻醉科主治医师行腰2至腰3间隙穿刺置管，导管留置深度4 cm，给予试验量1%利多卡因4 mL,观察无异常后，连接脉冲式镇痛泵(型号为HK1000，江苏爱朋医疗科技公司)。各组脉冲泵的药物配制均由另一位麻醉科医师完成并记录，对照组药物为固定剂量(0.4 μg/mL)舒芬太尼(批号为91A01101，宜昌人福药业公司)+0.08%罗哌卡因(批号为BNNW，瑞典阿斯利康公司)，另4组在对照组基础上分别联合使用0.03、0.06、0.09、0.12 mg/mL的纳布啡(批号为91J02021 A1，宜昌人福药业公司)。各组脉冲泵中的药物均以0.9%氯化钠溶液稀释至120 mL。所有产妇均采用PIEB+PCEA分娩镇痛模式，脉冲泵参数设置：负荷剂量7 mL，背景剂量7 mL/h，PCEA剂量7 mL，锁定时间20 min。

1.2.2 镇痛管理 实施信息化管理，即产妇实施分娩镇痛后，打开脉冲泵信息系统开关，远程登录电脑信息管理系统，按脉冲泵的编号输入产妇的基本信息，通过信息管理系统观察产妇镇痛泵药物输注信息、PCEA按压次数，以及产妇自我评估镇痛不良反应的发生情况。每例产妇发放一台平板电脑，指导其按电脑中的文字说明对镇痛不良反应情况进行实时自我评估，各评估项目[6]的评分标准如下。①疼痛数字评分法(numeric rating scales,NRS)：0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，能忍受；4～6分为中度疼痛，影响睡眠，尚能忍受；7～10分为重度疼痛，难以忍受，影响食欲和睡眠。②恶心、呕吐：0分为无恶心、呕吐；1分为仅恶心，无呕吐；2分为有恶心、呕吐。③瘙痒：0分为无瘙痒，1分为轻度瘙痒(微痒可忍受或偶尔抓挠)，2分为中度瘙痒(明显瘙痒而频繁抓挠)，3分为重度瘙痒(剧烈瘙痒并持续抓挠)。④Bromage运动评分：0分为无运动阻滞，1分为不能抬腿，2分为不能弯曲膝部，3分为不能弯曲踝关节。⑤尿潴留：0分为无尿潴留；1分为有尿潴留，触诊膀胱充盈，排尿较困难；2分为尿潴留，需留置导尿管。⑥眩晕：0分为无眩晕，1分为有眩晕。⑦发热：0分为无发热；1分为发热，即鼓膜温度≥37.5 ℃[7]。镇痛过程中密切监测产妇的生命体征和胎儿胎心情况。

1.3 观察指标 记录并比较各组产妇的一般资料，包括年龄、BMI、孕周、腹围、子宫高度和胎儿双顶径。记录并比较各组产妇分娩镇痛前和镇痛后5、15、30、60 min时的疼痛NRS评分和Ramsay镇静评分[8]、分娩镇痛过程中PCEA按压次数和产妇自我评估镇痛不良反应(恶心、呕吐、瘙痒、Bromage运动阻滞、尿潴留、眩晕、发热)发生情况。记录并比较各组产妇缩宫素使用情况、分娩方式、经阴道分娩产妇各产程时间、产后2 h出血量，以及新生儿出生后1、5 min Apgar评分、脐动脉血pH值。记录产妇分娩镇痛期间转剖宫产原因、转剖宫产时段、麻醉方式变更及新生儿转儿科治疗的情况。

1.4 Ramsay镇静评分标准 1分为烦躁不安；2分为安静合作；3分为嗜睡，能听从指令；4分为睡眠状态，但可唤醒；5分为睡眠状态，对强烈刺激有反应，反应迟钝；6分为深睡状态，呼唤不醒。

2 结 果

2.1 各组产妇一般资料比较 各组间产妇年龄、BMI、孕周、腹围、子宫高度、胎儿双顶径的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1。

表1 各组产妇一般资料的比较

2.2 各组产妇疼痛NRS评分和Ramsay镇静评分比较 对照组、纳布啡0.03组、纳布啡0.06组、纳布啡0.09组、纳布啡0.12组PCEA按压次数分别为(2.90±1.61)、(2.62±1.58)、(2.17±1.32)、(2.08±1.41)、(2.03±1.26)次，纳布啡0.06组、纳布啡0.09组、纳布啡0.12组PCEA按压次数均显著少于对照组(P值均<0.05)。各组间镇痛前疼痛NRS评分和Ramsay镇静评分的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。纳布啡0.06组、纳布啡0.09组、纳布啡0.12组镇痛后15、30 min时的疼痛NRS评分均显著低于对照组同时间点(P值均<0.05)，纳布啡0.12组镇痛后15 min时的疼痛NRS评分显著低于纳布啡0.03组同时间点(P<0.05)。纳布啡0.09组、纳布啡0.12组镇痛后30 min和纳布啡0.12组镇痛后60 min时的Ramsay镇静评分均显著高于对照组同时间点(P值均<0.05)，纳布啡0.12组镇痛后30 min时的Ramsay镇静评分显著高于纳布啡0.03组同时间点(P<0.05)。见表2。

表2 各组产妇疼痛NRS评分和Ramsay镇静评分的比较 分)

2.3 各组产妇分娩镇痛不良反应发生情况比较 对照组、纳布啡0.03组、纳布啡0.06组、纳布啡0.09组、纳布啡0.12组的总体不良反应发生率分别为56.7%(34/60)、43.3%(26/60)、23.3%(14/60)、33.3%(20/60)、41.7%(25/60)，纳布啡0.06组的总体不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)。纳布啡0.12组眩晕发生率显著高于对照组(P<0.05)。纳布啡0.03组、纳布啡0.06组、纳布啡0.09组、纳布啡0.12组各不良反应发生率的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表3。

表3 各组产妇分娩镇痛不良反应发生情况的比较 [N=60，n(%)]

2.4 各组产妇缩宫素使用和分娩方式比较 纳布啡0.12组使用缩宫素的产妇比例显著高于对照组(P<0.05)，各组间产妇分娩方式的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表4。

表4 各组产妇缩宫素使用和分娩方式比较 [N=60，n(%)]

2.5 各组自然分娩的产妇和新生儿情况比较 各组自然分娩的产妇各产程时间、产后2 h出血量和新生儿出生后Apgar评分、脐动脉血pH值的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表5。

表5 各组成功分娩的产妇各产程、产后2 h出血量及新生儿情况的比较

2.6 各组产妇分娩镇痛期间转剖宫产和新生儿转儿科治疗的情况比较 各组分娩镇痛期间转剖宫产产妇均于硬膜外阻滞下完成手术，无1例需重新穿刺或更改麻醉方式。各组间产妇转剖宫产的原因和时段、转儿科治疗的新生儿比例的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表6。

3 讨 论

分娩镇痛的目的为有效缓解产妇分娩时的疼痛，同时减少不良反应的发生，尽可能地降低疼痛对产妇分娩及新生儿的影响。舒芬太尼是强效阿片类μ受体激动剂，镇痛效果确切。低浓度罗哌卡因具有感觉与运动阻滞分离的特点。舒芬太尼复合罗哌卡因是硬膜外分娩镇痛常用的阿片类药物和局麻药物配伍。纳布啡具有激动κ受体和拮抗μ受体的双重作用，可用于治疗μ受体介导的阿片类药物引起的不良反应，不影响镇痛效果，且对内脏疼痛具有明显的抑制作用[9]。罗苹等[10]的研究结果显示，单纯纳布啡0.2 mg/mL复合局麻药物在硬膜外分娩镇痛中的效果良好，产妇不良反应发生率低。本研究在此基础上选择不同浓度(0.03、0.06、0.09、0.12 mg/mL)纳布啡联合0.4 μg/mL舒芬太尼和0.08%罗哌卡因应用于PIEB联合PCEA分娩镇痛，并比较其镇痛效果。为保证评估准确性，本研究辅以信息系统进行分娩镇痛管理。本研究团队的前期研究[5]结果显示，该系统可加强产妇对分娩镇痛相关知识的掌握，有利于产妇对分娩镇痛不良反应进行准确评估和记录。

本研究结果显示，联合应用纳布啡后，纳布啡0.06组、纳布啡0.09组、纳布啡0.12组镇痛后15、30 min时疼痛NRS评分均显著低于对照组同时间点，且3组分娩过程中PCEA按压次数亦显著少于对照组；结果表明，纳布啡可改善患者的镇痛效果，其最主要的原因可能为纳布啡与脊髓内的κ受体相结合，在抑制宫缩引起的内脏痛方面更具优势。有研究[11-12]结果显示，纳布啡可拮抗阿片类μ受体的不良反应，降低瘙痒、尿潴留和恶心呕吐的发生率。可能因使用的舒芬太尼浓度(0.4 μg/mL)较低和样本量较少，本研究结果显示，纳布啡0.03组、纳布啡0.06组、纳布啡0.09组、纳布啡0.12组各不良反应发生率的差异均无统计学意义，纳布啡0.06组的总体不良反应发生率显著低于对照组，提示纳布啡联合用药在减少分娩镇痛不良反应发生方面具有一定优势。另有研究[13]结果显示，使用纳布啡后可能会发生与药物使用剂量相关的不良反应，如镇静(主要)、出汗、恶心呕吐、眩晕、口干等。也有研究[14]结果显示，纳布啡的镇静作用可对剖宫产产妇镇痛后寒战产生预防作用。本研究结果显示，纳布啡0.09组、纳布啡0.12组镇痛后30 min和纳布啡0.12组镇痛后60 min时的Ramsay镇静评分均显著高于对照组同时间点，且纳布啡0.12组眩晕发生率显著高于对照组。虽然随着纳布啡浓度的增加，不良反应的发生率有所增高，但各组间产妇分娩方式及自然分娩的产妇各产程时间、产后2 h出血量和新生儿出生后Apgar评分、脐动脉血pH值的差异均无统计学意义，可见药物对产妇分娩结局未产生明显影响；仅纳布啡0.12组使用缩宫素的产妇比例显著高于对照组，考虑其原因为充分的镇静可能会干扰产科医师对产程进展和宫缩情况的判断。

此外，已见分娩期间使用纳布啡镇痛发生严重胎心缓慢的报道。本研究结果显示，各组产妇转剖宫产的原因中胎儿窘迫发生率的差异无统计学意义，自然分娩产妇的新生儿出生后Apgar评分、脐动脉血pH值，以及剖宫产后转儿科治疗的新生儿比例的差异亦均无统计学意义；与吴慧红等[3]的研究结果一致，提示纳布啡可安全有效地用于分娩镇痛。

综上所述，各浓度的纳布啡均可安全应用于硬膜外分娩镇痛，其中0.06 mg/mL纳布啡联合0.4 μg/mL舒芬太尼和0.08%罗哌卡因用于硬膜外分娩镇痛的效果佳且不良反应少，为适宜的配伍浓度。