溶栓胶囊联合鼠神经生长因子和针刺对小儿脑瘫的治疗效果观察

谢丽华 王淑敏 邓彩云 全雪花 邵小猛 马志仿 王晓娜

脑性瘫痪(cerebral palsy，CP)简称脑瘫，是由于胎儿期或婴幼儿期脑部的非进行性脑损伤所致[1]。小儿脑性瘫痪是指出生前到出生后1个月内由各种原因引起的非进行性脑损伤综合征，主要表现为持续存在的中枢运动障碍及姿势异常，并伴有不同程度的智力、语言、感知觉障碍。小儿脑瘫与产前、产时、产后的多种因素有关如母孕期感染，难产、早产、围产期窒息，新生儿缺血缺氧性脑病等。调查显示，我国小儿脑瘫的发病率约为1.2‰～2.7‰，其中痉挛型患儿约占60%～70%[2]。该型患儿可因肌张力增强、肌肉痉挛导致关节活动障碍及姿势异常，严重影响患儿肢体运动及日常生活能力[2,3]。目前仍无根治小儿脑瘫的药物及措施，给患儿带来极大的痛苦，并给家庭和社会造成沉重负担。国内研究表明，康复训练配合药物治疗小儿脑瘫有一定治疗效果[4]。溶栓胶囊是用于治疗急性缺血性脑卒中的中药制剂，能够明显缓解临床症状并改善患者神经功能。鼠神经生长因子是中枢及周围神经元生长、发育和修复再生的营养因子，被广泛用于神经系统疾病的治疗。本研究以小儿脑瘫患者为研究对象，采用溶栓胶囊联合鼠神经生长因子及改良康复方案治疗，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2020年12月我院儿童康复门诊诊治的小儿脑瘫患儿160例为研究对象，随机分为对照组和观察组，每组80例。对照组男44例，女36例；年龄1.2～7岁，平均(3.8±0.50)岁；体重10.12～21.32 kg，平均(14.34±2.52)kg；分型：痉挛型64例，混合型16例；病情程度：轻度22例，中度40例，重度18例；粗大运动功能测试量表(GMFM)分级：1～3级62例，4～5级18例。观察组男52例，女28例；年龄1～8岁，平均(4.22±0.51)岁；体重9.84～20.2 5 kg，平均(16.04±2.43)kg；分型：痉挛型70例，混合型10例；病情程度：轻度20例，中度46例，重度14例；GMFM分级：1～3级58例，4～5级22例。2组患儿一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1、2。

表1 2组一般资料比较 n=80，例

表2 2组病情比较 n=80，例

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①符合《实用小儿脑性瘫痪康复治疗技术》中小儿脑瘫的诊断及分型标准[6]；②年龄1～9岁；③患儿此前未接受过其他治疗；④患儿家属对本研究治疗方案知情同意，并自愿签署知情同意书。

1.2.2 排除标准:①由遗传代谢病、结核性脑炎等中枢神经系统疾病导致的中枢性运动障碍者；②伴有听力及视力严重异常者；③合并严重心﹑肝﹑肺﹑肾等重要脏器器质性病变者；④合并血液系统疾病﹑严重癫痫及恶性肿瘤患儿；⑤严重智力低下，无法配合康复训练患儿；⑥对本研究所用药物过敏者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组:予脑活素、维生素等常规药物治疗及现代康复运动疗法。根据患儿临床分型及病情严重进行康复训练，包括运动训练(采用Vojta治疗、Bobath 康复训练[7])、言语训练、感觉训练，患儿家长陪同患儿共同参与，并且指导患儿家长学习与掌握基本的手法。30 min/次，1次/d。

1.3.2 观察组:在对照组治疗基础上加溶栓胶囊联合鼠神经生长因子及针刺方案治疗。溶栓胶囊(山西中远威药业有限公司)2粒/次、3次/d,口服。注射用鼠神经生长因子[舒泰神(北京)生物制药股份有限公司，国药准字S20060023]，30 μg，每日1次肌内注射。同时辅助针刺治疗。取穴：头针风池、颞三针、百会、四神聪、神庭穴，体针选曲池、合谷、足三里、伏兔、昆仑、涌泉、阳陵泉、风市。以1.5寸毫针呈15°夹角刺入以上穴位，留针40 min，期间每隔10 min行针1次，共行针3次，1 min/次。

1.3.3 疗程:2组疗程均为3个月。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 炎性因子:分别于治疗前后抽取患儿清晨空腹静脉血2 ml，3 000 r/min离心10 min，分离血清，以酶联免疫吸附法测定IL-4、IFN-γ、TNF-α水平。

1.4.2 免疫相关指标:分别于治疗前后检测患儿外周血免疫球蛋白及淋巴细胞亚群的水平。

1.4.3 氧化还原指标:分别于治疗前后检测患儿外周血总超氧化物歧化酶 (T-SOD)、锰超氧化物歧化酶 (Mn-SOD)、铜锌超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)的水平。

1.4.4 综合能力评定:分别于治疗前、治疗后3个月采用《残疾儿童综合功能评定法》评定，包括运动功能、自理动作、社会适应能力、语言能力及认知能力5个项目，其中每个项目又分为10小项，计分方法：每项完成计2分，每项大部分完成计1.5分，每项完成一半计1分，每项小部分完成计0.5分，不能完成计0分[8]。

1.4.5 不良反应:密切观察治疗期间药物不良反应，定期检测患儿凝血功能及肝肾功能。

1.5 疗效标准 显效：经治疗后患儿运动功能、肌张力、异常姿势明显改善等明显改善，接近同龄正常儿童，总分提高≥20%；有效：经治疗后运动功能有改善，肌张力仍异常，原始反射仍有残留，正常姿势反射未完全出现，总分提高1%～19%；无效：治疗前后临床症状改善不明显，相应发育阶段的正常姿势反射未出现，总分未见提高，甚至减少。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%[8]。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 对照组，显效36例，有效25例，无效19例，总有效率为76.25%；观察组显效46例，有效29例，无效5例，总有效率为93.75%，观察组总有效率较对照组显著提高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组临床疗效比较 n=80,例

2.2 2组血清炎性因子比较 2组治疗前血清IL-4、IFN-γ、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后血清IFN-γ、TNF-α水平均较对照组明显降低，IL-4水平升高，且观察组改善优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组血清炎性因子比较

2.3 2组免疫相关指标比较

表5 2组T淋巴细胞水平比较

2.3.2 2组治疗前后免疫球蛋白水平比较:2组治疗前IgG、IgA、IgM水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后血清IgG、IgA水平较治疗前均增高，且观察组改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组 IgM含量较治疗前有提高，但差异均无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组治疗前后免疫球蛋白水平比较

2.4 2组氧化还原指标比较 2组治疗前血清超氧化物歧化酶含量比较差异无统计学意义(P>0.05)，2组治疗后T-SOD、Mn-SOD、CuZn-SOD水平较治疗前均增高，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表7。

表7 2组氧化还原指标比较

2.5 2组综合能力比较 2组治疗前运动功能、生活自理能力、社会适应能力评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后3个月运动功能、生活自理能力、社会适应能力评分均较对照组明显提高，且观察组改善程度优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表8。

2.6 2组不良反应比较 治疗期间2组血常规、肝肾功能及凝血功能等指标均未见异常，仅对照组出现皮肤红疹1例，给予对症处理后好转。

表8 2组综合能力比较 n=80,分，

3 讨论

近年来，随着新生儿医学的进步，新生儿死亡率逐年下降，但脑瘫的患病率反而有升高趋势，最新统计数据为2.46‰[9]，是儿童残疾的重要致病因素之一。研究认为，脑瘫与神经细胞变性坏死、脑组织软化、神经生化改变、重症黄疸等多种因素有关[10-12]，可能诱因包括父母酗酒、妊娠期高血压、糖尿病、早产、多胎妊娠等。目前医疗条件下，CP 尚无法治愈，但如不采取干预措施，随着患儿年龄增加，病情仍可能会继续恶化，患儿失去生活自理能力，给社会和家庭带来沉重负担。目前，针对脑瘫患儿的临床治疗方法为以Bobath、Vojta诱导疗法为主的运动疗法。Bobath疗法是根据儿童生长发育规律，以神经生理学、神经发育学、生物力学等为理论依据，通过诱导、抑制-控制关键点、促通技术等方法，调节患儿肢体肌张力，诱发正确的动作，提高整体运动平衡能力，临床上成熟、安全、有效。Vojta疗法以诱导正常运动为主，基本原理是通过诱发反射性移动运动，促进正常反射通路与运动模式反复规律出现达到治疗目的。二者主要用于帮助改善患儿肢体运动障碍，对患儿神经功能的修复作用不大[13]。

鼠神经生长因子是一种经典的神经营养因子，具有促轴突生长、髓鞘形成，加快神经递质的合成和释放，改善神经元生存环境，提供营养和能量，促进神经细胞生长发育和分化，保护机体神经元,促进损伤的修复等多种生物学效应，已被临床证实，能够改善CP患儿智力发育、语言发育,加快运动功能恢复[14]。

溶栓胶囊是从地龙中提取的一种多蛋白酶制剂，含有多种蛋白酶、氨基酸、矿物质、微量元素及纤维蛋白溶解酶、纤溶酶原激活物和胶原酶成分，具有活血通络的功效。动物实验表明，溶栓胶囊能够降低脑血管阻力和血液黏度，同时增加脑血流量，提高组织的血氧交换能力，从而增加脑缺氧耐受和脑储备能力而达到保护缺血缺氧神经组织的作用，促进神经功能的恢复[15]。溶栓胶囊还能够可抑制缺氧脱习服大鼠TNF-α、IL-6、IL-10介导的炎性反应和氧自由基损害，强机体免疫力，改善血流动力学[16]。临床研究也表明，在康复训练的同时服用溶栓胶囊，亦可提高脑瘫患儿的认知、语言表达及社会适应等[17]。针灸作为中医传统治疗方法之一，近年来被证实治疗小儿CP能有效改善患儿的运动与感觉功能，促进其智力发育，疗效确切。“头为诸阳之会，脑为元神之府”“治痿独取阳明”“经脉所过,主治所及”，督脉“其病者，实则脊强反折，虚则头重”的理论，将头针与体针并用，取以督脉、手足阳明经、足太阳膀胱经作为施治经穴，治疗小儿CP，以健脾益肾、活血通络，填精益髓，醒脑开窍。从解剖学分析，智三针其所在位置为前额部，正对与人的智力相关的大脑额叶在体表的投影区，故能治疗神志、精神疾病。四神聪为经外奇穴，其前后两穴位于督脉循行线上，左右两穴位于足太阳膀胱经循行线上，督脉直系脑户，足太阳膀胱经为阳经之首，直接入脑，故刺激四神聪可引气血上行，濡养清窍，调节元神，醒脑益智。颞三针为足少阳胆经分布区域可疏肝养血，平肝熄风，鼓舞少阳升发，位于大脑中央前后回之间，即感觉区、运动区投影区，覆盖整个颞部，其下血管神经丰富，影响面积广，可增加脑血流量的灌注，改善脑部缺血缺氧，促进大脑功能区可逆性神经细胞复活，对肢体的运动障碍和感觉障碍均有治疗作用。风池穴属足少阳胆经，为手少阳、阳维之会，有养神柔筋、健脑宁神之效。CP的病位在脑，应在四肢，曲池、合谷、足三里、伏兔、昆仑、涌泉、阳陵泉、风市分布于上下肢，循经取穴，可激发相应皮部的经气，将各个运动肌肉间血气循环打通，调补肝肾，濡养经筋，以促肢体功能恢复。现代临床证实，针刺伏兔、足三里、阳陵泉等穴，一方面可降低肌张力，缓解肢体痉挛状态；另一方面，可以构建正确的神经反射通路，增加肌力，机体趋于平衡状态，进而改善CP患儿站立功能障碍[18]。现代研究证实，针刺治疗小儿CP是多通路共同作用的结果：(1)促进神经生长相关蛋白(GAP-3)、突触小泡蛋白(SYP)、单羧酸转运蛋白1(MCT-1)表达，抑制胶质纤维酸性蛋白(GFAP),进而促进缺血缺氧损伤所致脑组织神经轴突再生及突触重建，加速神经组织的修复与再生。(2)通过激活 PI3K/Akt信号转导通路等,抑制神经细胞凋亡，加快神经功能的恢复，改善脑瘫神经运动功能。(3)提高相关细胞因子的产生与释放，调节CP发生后脑组织局部微环境,促进进神经干细胞的增殖分化，从而改善CP患儿的功能障碍。(4)调节5-羟色胺、去甲肾上腺素等单胺类递质及氨基酸的表达水平，发挥保护神经元的作用[19]。(5)改善脑瘫患儿脑血流动力学，增加脑瘫患儿脑的血流量,改善脑细胞代谢功能，提高脑组织的携氧能力，从而促进脑神经细胞生长发育和功能重建，提高智力发育水平。本研究结果显示，对照组和观察组治疗总有效率分别为76.25%、93.75%，观察组总有效率显著高于对照组，运动功能、生活自理能力、社会适应能力评分优于对照组。说明溶栓胶囊联合鼠神经生长因子并辅以针刺治疗脑瘫患儿能够明显改善患儿综合能力和生活质量，尤其是改善其智力水平，且具有较高的安全性。

氧自由基在脑损伤中起着重要作用，研究证实，脑组织在缺血缺氧状态下，机体将会产生大量自由基，使过氧化产物蓄积，引起脑组织损伤。动物实验证实，脑瘫乳鼠SOD活性降低，丙二醛MDA含量升高，抗氧化和氧化系统[25]。临床研究证实，重症脑瘫儿童外周血SOD水平低于正常儿童，且与患儿的微量元素缺乏有关[26]。SOD为机体清除氧自由的一种重要的生物酶，对保护机体起着重要的作用。脑瘫患儿脑部出现缺血缺氧及发生氧自由基损伤时，SOD也会保护性减少。本研究结果显示，2组T-SOD、Mn-SOD、CuZn-SOD水平较治疗前均增高，且观察组改善程度优于对照组，说明溶栓胶囊联合鼠神经生长因子并辅以针刺治疗脑瘫患儿能够明显改善患儿氧化应激损伤有助于脑功能的恢复。