基于随机对照试验系统评价脑心通胶囊治疗冠心病心绞痛的疗效

冯娟　闫奎坡　朱翠玲　孙彦琴　郭雨晴　徐亚洲　刘晓萌

摘要 目的：评价脑心通胶囊治疗冠心病心绞痛的疗效及对血脂、血液流变学的影响。方法：全面检索PubMed、Cochrane Library、EMBase、国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、中国生物医学文献（CBM）从建库至2019年12月已发表的相关文献，对收集数据进行效应量合并，采用RevMan5.3进行Meta分析。结果：最终纳入26篇文献，4 380例受试者;脑心通胶囊联合西药能显著提高患者心绞痛疗效（RR=0.43，95%CI为0.36～0.52，Z=8.87，P<0.000 01）、心电图疗效（RR=0.48，95%CI为0.41～0.57，Z=8.90，P<0.000 01）和临床总疗效（RR=0.27，95%CI为0.13～0.57，Z=3.47，P=0.0005）;降低TC（MD=-0.80，95%CI为-0.94～-0.67，Z=12.04，P<0.000 01）、TG（MD=-0.44，95%CI为-0.56～-0.32，Z=7.00，P<0.000 01）、LDL（MD=-0.44，95%CI为-0.53～-0.35，Z=9.61，P<0.000 01）;升高HDL（MD=0.13，95%CI為0.07～0.19，Z=4.00，P<0.000 1）;降低全血黏度高切（MD=-1.22，95%CI为-1.69～-0.75，Z=5.08，P<0.000 1）、低切（MD=-2.38，95%CI为-3.52～-1.23，Z=4.06，P<0.000 1）、血浆黏度（MD=-0.31，95%CI为-0.40～-0.21，Z=6.36，P<0.000 01）;且不增加不良反应（RR=1.29，95%CI为0.56～2.98），Z=0.60，P=0.55）。结论：与西药比较，脑心通胶囊联合西药具有良好的降血脂、改善血液流变学的作用，能显著改善患者临床疗效，减少心绞痛发作次数和持续时间，且无明显的不良反应。

关键词 脑心通胶囊;冠心病;心绞痛;血脂;血流变;不良反应;系统评价

Abstract Objective：To evaluate the efficacy on blood lipids and hemorheology of Naoxintong Capsule in the treatment of coronary heart disease with angina pectoris.Methods：Literatures in Pubmed，Cochrane Library，EMBase，CNKI，CSPD，CCD，CBM databases were searched to obtain available clinical trials from the establishment of the database to December 2019.Meta analysis was then performed by RevMan5.3.Results：There were 26 articles and 4380 patients included.Naoxintong Capsule combined with western medicine can improve the effect of angina Pectoris（RR=0.43，95%CI 0.36 to 0.52），Z=8.87，P<0.000 01），ECG（RR=0.48，95%CI 0.41 to 0.57 Z=8.90，P<0.000 01） and total clinical efficacy（RR=0.27，95%CI 0.13 to 0.57，Z=3.47，P=0.000 5）; reduced TC（MD=-0.80，95%CI -0.94 to -0.67，Z=12.04，P<0.000 01），TG（MD=-0.44，95%CI -0.56 to -0.32，Z=7.00，P<0.000 01），LDL（MD=-0.44，95%CI -0.53 to -0.35，Z=9.61，P<0.000 01）; increased HDL（MD=0.13，95%CI 0.07 to 0.19，Z=4.00，P<0.000 1）; reduced whole blood viscosity high cut（MD=-1.22，95%CI -1.69  to -0.75，Z=5.08，P<0.000 01），low cut（MD=-2.38，95%CI -3.52 to -1.23，Z=4.06，P<0.000 1），plasma viscosity（MD=-0.31，95%CI -0.40 to -0.21，Z=6.36，P<0.000 01），and adverse reactions not increased（RR=1.29，95%CI 0.56 to 2.98，Z=0.60，P=0.55）.Conclusion：Compared with western medicine，Naoxintong capsule combined with western medicine has a favorable effect on lowering blood lipid and improving blood rheology，which significantly improves the clinical efficacy，reduces the frequency and duration of angina pectoris with no obvious adverse reactions.

Keywords Naoxintong Capsule;Coronary Heart Disease; Angina Pectoris;Blood lipids;Blood rheology; Adverse reactions; Systematic review

中图分类号：R289.5;R541文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.18.011

冠心病心绞痛是常见的心血管疾病，心绞痛是其典型临床表现，根据发病特点分为稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛，好发于40岁以上中老年人群，男性发病早于女性，近年来呈现年轻化趋势，发病率逐年上升，居高不下。西药作用机制明确，已成为治疗的主要手段，能有效减少心血管事件发生率，但近年来个体间受基因等因素影响出现耐药现象，且长时间用药增加不良反应事件的发生，而中药具有作用温和、靶点多、不良反应少等优势，成为临床新型治疗方案。脑心通胶囊具有益气、活血、通络等功效，在临床中已得到广泛应用，并取得显著疗效，大量文献对其进行了临床研究报道，但目前尚未发现对该类临床研究进行系统评价和总结。本研究全面搜索了脑心通胶囊治疗冠心病心绞痛的随机对照临床试验文献，对其进行系统评价，旨在为冠心病临床治疗提供循证医学证据。

1 資料与方法

1.1 文献检索 检索PubMed、Cochrane Library、EMBase、计算机检索国家知识基础设施数据库（CNKI）、中国学术期刊数据库（CSPD）、中文科技期刊数据库（CCD）、中国生物医学文献（CBM）从建库至2019年12月已发表的相关文献。中文检索词包括：“脑心通胶囊”“步长脑心通胶囊”“冠心病心绞痛”“稳定型心绞痛”“不稳定型心绞痛”“胸痹心痛”等;英文检索词包括：“Naoxintong capsule”“Buzhangnaoxintong capsule”“coronary heart disease”“angina pectoris”等。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 脑心通胶囊治疗冠心病心绞痛的随机对照试验（RCT）。

1.2.2 研究对象 符合公认的冠心病心绞痛诊断标准的患者。人种、性别、年龄不限。

1.2.3 干预措施 对照组给予西药常规治疗，观察组在对照组治疗基础上加用脑心通胶囊，疗程及用量不限。

1.2.4 质量评价标准 采用Cochrane系统评价员手册5.2推荐RCT偏倚风险评估工具对纳入文献进行偏倚风险评估，包括：1）随机序列产生;2）分配隐藏;3）盲法;4）结果数据的完整性;5）选择性报告研究结果;6）其他偏倚来源。针对每篇纳入文献，对上述6项作出“高风险（High Risk）”“低风险（Low Risk）”和“不清楚（Unclear Risk）”的判断。由2名评估员独立完成，出现分歧时讨论解决，必要时交给专业人士仲裁。

1.3 排除标准 1）重复发表的文献;2）数据不完整或无法获取原始数据文献;3）非中、英文文献。4）观察组或对照组受试者数量小于40;5）动物实验、病例报道等。

1.4 诊断标准 冠心病心绞痛参照WHO《缺血性心脏病的命名及诊断标准》《中药新药临床研究指导原则》《心血管系统药物临床研究指导原则》《中国心血管病治疗指南和建议》《内科学》中相关标准。包括劳累性心绞痛和自发性心绞痛：1）劳累性心绞痛表现为运动或其他增加心肌需氧量的情况所诱发的短暂胸痛发作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛常可迅速消失。2）自发性心绞痛表现为胸痛发作与心肌需氧量的增加无明显关系，与劳累性心绞痛比较，疼痛持续时间一般较长，程度较重，且不易为硝酸甘油缓解。未见酶变化，心电图常出现某些暂时性的S-T段压低或T波改变。自发性心绞痛可单独发生或与劳累性心绞痛合并存在。

1.5 资料提取 2名研究者独立搜索、筛查文献，采用预先制作的资料提取表提取资料，提取内容包括：1）文章基本信息包括作者、年份;2）研究对象的基本情况、干预措施、疗程;3）随机、盲法和随访等;4）结局指标包括有效性指标、安全性指标。如出现分歧通过讨论解决。

1.6 统计分析 使用Review Manager5.3软件对收集资料进行Meta分析。计数资料使用相对危险度（RR）效应测量指标，计量资料，单位统一，使用均方差（MD）效应测量指标;单位不统一，使用标准差（SD）效应测量指标，均计算其95%置信区间（95%CI），并制作森林图和漏斗图。统计学异质性采用Cochrane Q检验，若P>0.10，I2≤50%，则采用固定效应模型，若I2>50%，说明统计学异质性明显，采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过关键词共检索到1 052篇文献，去除重复文献后得到297篇文献，阅读全文后，根据纳入标和排除标准筛选后，最后纳入文献26篇。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究表 共纳入26项RCT[1-26]，4 380例受试者，其中观察组2 251例，对照组2 129例。26项RCT均对纳入研究基本信息进行统计学处理，差异均无统计学意义。纳入研究基本信息见表1。26篇文献均提及随机分组，其中4篇文献[4，16，18，20]提及使用随机数字表法，其余文献未提及具体随机分配方法;1篇文献[14]提及使用双盲法，2篇文献[7，11]提及使用单盲法;26篇文献均未对退出、失访情况进行描述，所有研究对观察组和对照组的干预措施及结局指标均有具体描述。纳入研究偏倚风险评估见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 心绞痛、心电图和临床总疗效评价 14项研究[1-2，5，7，9-11，13-17，21，25]描述了心绞痛疗效，RR=0.43，95%CI为0.36～0.52，整体效果Z=8.87，P<0.000 01;15项研究[1-2，4-5，7，10，11，13，16-19，21-22，26]描述了心电图疗效，RR=0.48，95%CI为0.41～0.57，整体效果Z=8.90，P<0.000 01;6项研究[6，8，18-20，24]描述了临床总疗效，RR=0.27，95%CI为0.13～0.57，整体效果Z=3.47，P=0.000 5，说明脑心通胶囊能显著改善患者心绞痛、心电图和临床总疗效。见图3～5。

根据心绞痛疗效改善率制作漏斗图，结果显示漏斗图不对称，说明存在发表偏倚。见图6。

2.3.2 血脂疗效 16项研究[1-5，7，11，14-15，18-23，25]描述了TC疗效，MD=-0.80，95%CI为-0.94～-0.67，整体效果Z=12.04，P<0.000 01;16项研究[1-5，7，10-11，14-15，19-23，25]描述了TG疗效，MD=-0.44，95%CI为-0.56～-0.32，整体效果Z=7.00，P<0.000 01;13项研究[1-5，7，10，14-15，20-21，23，25]描述了HDL疗效，MD=0.13，95%CI为0.07～0.19，整体效果Z=4.00，P<0.000 1;15项研究[1-5，7，10，14-15，19-23，25]描述了LDL改善情况，MD=-0.44，95%CI为-0.53～-0.35，整体效果Z=9.61，P<0.000 01，说明脑心通胶囊能显著降低患者TC、TG、LDL水平，升高HDL水平。见图7～10。

2.3.3 血液流变学指标疗效 8项研究[6，9，11-12，16-17，25-26]描述了全血黏度高切疗效，MD=-1.22，95%CI为-1.69～-0.75，整体效果Z=5.08，P<0.000 01;8项研究[6，9，11-12，16-17，25-26]描述了全血黏度低切疗效，MD=-2.38，95%CI为-3.52～-1.23，整体效果Z=4.06，P<0.000 1;9项研究[6，9，11-12，16-18，25-26]描述了血浆黏度疗效，MD=-0.31，95%CI为-0.40～-0.21，整体效果Z=6.36，P<0.000 01，说明脑心通胶囊能显著改善血液流变学相关指标。见图11～13。

2.3.4 不良反应 6项研究[2-3，7，15，19，24]记录了不良反应，主要是胃肠道反应。RR=1.29，95%CI为0.56～2.98，整体效果Z=0.60，P=0.55，说明脑心通胶囊联合西药不增加患者不良反应事件发生率。见图14。

3 讨论

冠心病心绞痛属于中医学“胸痹胸痛”范畴，临床表现最早见于《灵枢·无邪》篇：“邪在心，则病心痛。”其基本病机为“阳微阴弦”，即“本虚标实”。本虚为气虚、阴虚、阳虚，以气虚为主，标实为寒凝、气滞、血瘀、痰浊，以血瘀为主。脑心通胶囊源自清代王清任补阳还五汤，在其基础上添加了活血化瘀通络药物，由黄芪、丹参、当归、赤芍、川芎、桃仁、红花、醋乳香、醋没药、鸡血藤、桂枝、牛膝、桑枝、地龙、全蝎、水蛭组成。全方标本兼治起到益气活血、化瘀通络的作用。现代药理研究表明，脑心通胶囊具有降低胆固醇与血液黏度、抑制血小板聚集作用，其成分中水蛭、地龙含有大量血栓溶解因子，能迅速溶解血栓，加速建立侧支循环，从而改善血液微循环。

血脂代谢异常是冠心病的高危险因素，长期的脂质代谢异常，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）通过受损内膜进入管壁，并氧化对内膜造成进一步损伤，黏附因子表达增加、生长因子和炎症介质合成分泌增加，进而促进斑块形成和炎症反应，受累的冠脉出现脂质和复合糖类聚集、纤维组织增生、钙质沉积，斑块形成，导致管壁增厚、官腔狭窄以及管壁彈性降低。Meta分析显示，脑心通胶囊能显著降低总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，具有明显的降血脂作用。血脂代谢异常引起血液黏度增加，血流动力学发生改变，继发斑块内出血、破裂、糜烂并引发损伤部位血小板积聚，血栓形成导致冠状动脉狭窄，冠脉供血不足，进而引发心肌缺血缺氧。高血脂及高黏血症等危险因素会加重动脉斑块和血栓的形成，血栓的形成会影响血流，进而影响组织器官的灌注，引起组织缺血缺氧，引发心绞痛。Meta分析显示，脑心通胶囊能改善血液流变学相关指标，具有降低血液黏度的作用。

本系统评价不足之处在于：1）文献质量不高，大多未提及具体的试验设计方案，降低了研究的真实性;2）统计学方法缺陷：只有8篇研究描述了具体随机方法，其余研究只提到随机，未交待具体随机方法;3）只有4篇研究提及分配隐藏、双盲、失访等情况，导致选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚存在;4）各研究间疗程不一、西医常规治疗用药差异等会增加研究间异质性。

综上所述，脑心通胶囊具有良好的降血脂、改善血液流变学的作用，能显著改善冠心病心绞痛患者临床疗效，减少心绞痛发作次数和持续时间，且无明显的不良反应。但受纳入文献质量、数量限制以及偏倚风险存在，会过高评估其治疗效果，有待大数据、高质量文献研究来进一步证实，为脑心通胶囊治疗冠心病心绞痛提供更高的循证医学证据。

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（2020-01-14收稿 责任编辑：杨觉雄）