117例儿童脊髓性肌萎缩症自然病史分析

杨贇滢 袁萍 李梅 蒋莉 洪思琦

（重庆医科大学附属儿童医院神经内科/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿科发育重大疾病国家国际科技合作基地/认知发育与学习记忆障碍转化医学重庆市重点实验室，重庆 400014）

脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是婴幼儿时期最常见的致死性神经遗传性疾病，是由位于5q11-13的运动神经元存活（survival motor neuron，SMN）基因突变所致，该病为常染色体隐性遗传，人群发病率为1/6 000～1/10 000，人群携带率为1/40～1/60［1］。SMA以进行性运动功能下降为主要表现。近年来随着基因修复、基因替代治疗药物的逐步应用，SMA传统的发展轨迹正在被改变［2］。本研究拟对重庆及周边地区SMA患儿的自然病史进行总结，为进一步开展SMA的综合管理、基因治疗及基因修饰治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2011年6月至2019年1月我院收治的117例SMA患儿资料。纳入标准：（1）就诊年龄≤18岁者；（2）SMN1基因异常者；（3）未接受基因修饰治疗者；（4）完成随访者。排除标准：（1）临床资料不完整者；（2）生存随访缺失者。所有患儿按照《脊髓性肌萎缩症多学科管理专家共识》［3］的标准进行诊断及分型。

本研究已获得重庆医科大学附属儿童医院伦理委员会批准［（2020）年伦审（研）第（120）号］。

1.2 资料收集

收集SMA患儿的临床资料：（1）流行病学及人口学资料；（2）临床症状及体征；（3）SMN1基因检测结果（采用实时荧光探针定量PCR法）；（4）门诊或电话随访生存现状，随访时间截至生命终点或2020年2月。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（IQR）］或中位数（范围）表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验并进行组间两两比较。计数资料采用例数或百分率（%）表示，多组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，组间两两比较采用χ2分割法。采用Kaplan-Meier分析1型SMA患儿的生存状态，生存率比较采用log-rank检验；采用Cox比例风险回归模型分析影响1型SMA患儿生存状态的因素。χ2分割法检验水准以P<0.0167为差异有统计学意义，其他检验水准以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料及临床表现

117例SMA患儿中，1型62例（53.0%），2型45例（38.5%），3型10例（8.5%），男女比=1.4∶1，门诊确诊占69.2%（81/117），住院确诊占30.8%（36/117）。患儿来自重庆41.9%（49/117）、四川35.9%（42/117）、贵州12.0%（14/117）、云南3.4%（4/117）及其他地区6.8%（8/117）。1型SMA起病、就诊、确诊年龄均早于2、3型SMA（P<0.05）。1型SMA就诊时间窗（起病年龄至就诊年龄）短于2、3型SMA（P<0.05）。各型性别构成比、确诊时间窗（就诊年龄至确诊年龄）差异无统计学意义（P>0.05）。

85.5%（100/117）的SMA患儿因肌无力首次就诊，14.5%（17/117）因肺炎首次就诊，后者多见于1型SMA（P<0.05）。所有SMA患儿均有肌张力减低、腱反射消失、运动里程碑发育落后，其中1型SMA均不能独坐，2型不能独站，3型可独走、随年龄增长行走能力逐步下降。SMA患儿还可出现抬头无力（47.9%，56/117）、脊柱侧弯（35.7%，41/115）、下肢关节挛缩（29.1%，34/117）、进食费力（21.4%，25/117）、哭声无力（18.8%，22/117）等。抬头无力、哭声无力、进食费力多见于1型SMA（P<0.05），2型SMA脊柱侧弯和下肢关节挛缩发生率高于1型（P<0.05），见表1。

表1 117例SMA临床资料的比较

2.2 SMN1基因检测结果

117例SMA患儿均为SMN1基因纯合缺失。7号外显子纯合缺失者68.4%（80/117），7、8号外显子纯合缺失者30.8%（36/117），8号外显子纯合缺失者0.8%（1/117）。SMN1基因缺失类型在各型SMA中的检出率差异无统计学意义（χ2=1.742，P=1.000）。

2.3 预后

中位随访时间为20.5个月（范围：3.0～50.7个月），随访期间死亡53例（45.3%），其中1型SMA 52例（98%，52/53），中位死亡年龄为6月龄（范围：1月龄至6岁）；2型SMA死亡1例（2%，1/53），死亡年龄6岁；3型SMA无死亡病例。死亡原因均为重症肺炎并发呼吸衰竭。随访过程中所有患儿均有运动能力倒退，7例2型SMA有一过性运动功能进步，中位发生年龄为41月龄（范围：2岁3月龄至4岁7月龄）。至随访终点，所有2型SMA患儿均未能独走，1例已不能独坐；3型SMA患儿中1例已失去行走能力，9例有行走能力下降。

各型SMA 6年生存率差异有统计学意义（χ2=90.592，P<0.001），两两比较发现1型SMA 6年生存率低于2型SMA（χ2=75.315，P<0.001）和3型SMA（χ2=19.773，P<0.001），2型和3型SMA 6年生存率差异无统计学意义（χ2=0.304，P=0.581），见图1。1型SMA患儿在生后6个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年生存率分别为53%±6%、28%±6%、21%±5%、17%±5%、15%±5%、15%±5%、10%±5%，而2、3型SMA在生后6个月至5年各时间点均无死亡，生后6年生存率分别为96%±4%、100%±0%。

图1 不同类型SMA患儿的Kaplan-Meier生存分析图

2.4 1型SMA 6年生存率的危险因素

对62例1型SMA生存状况进行Kaplan-Meier单因素分析，结果显示，起病年龄≤3月龄、肺炎为首发症状、抬头无力可影响1型SMA 6年生存率（P<0.05），见表2。

表2 62例1型SMA Kaplan-Meier单因素分析

表2 （续）

进一步行多因素Cox回归分析，发现起病年龄≤3月龄、肺炎为首发症状、抬头无力是影响1型SMA 6年生存率的危险因素（分别OR=1.976、2.594、8.522，P<0.05），其死亡风险更高，见表3。

表3 1型SMA患儿生存时间的多因素Cox回归分析

3 讨论

SMA是婴幼儿时期最常见的致死性神经遗传性疾病。SMN1基因的缺失使SMN蛋白合成减少、脊髓前角运动神经元受损，导致患儿的运动功能进行性下降，最终丧失运动功能。临床上根据起病年龄及能够实现的最大运动功能将其分为4型，儿童主要为1～3型［3］。

本研究中1型SMA就诊时间窗明显短于2、3型，与Cao等［4］报道一致，考虑为1型SMA起病更早、更重，更容易被早期识别及诊治，2、3型SMA临床表现不典型、进展相对缓慢，容易被延误诊断。文献报道SMA确诊多在三级甲等医院［4］，本研究中所有SMA均在我院确诊，确诊前曾辗转于各基层医院，因此提高基层医生对SMA识别能力，对减少SMA误诊、漏诊非常重要。

本研究中少数1型SMA患儿因肺炎首次就诊，肺炎易反复且迁延不愈，最终确诊为SMA。因此，当患儿反复发生迁延性肺炎，且四肢松软、运动里程碑落后时，临床应警惕SMA的可能。2型SMA较1型SMA更容易出现脊柱侧弯、关节挛缩，宜早期进行骨科评估及干预［5］。文献报道SMA还可累及心血管、消化、代谢、营养、发育等多个系统［6-7］。因此，对于SMA患儿临床上应予以全面评估和系统管理。

SMN1基因检测是诊断SMA的金标准［8］。本研究通过实时荧光探针定量PCR法行SMN1基因检测，SMN1基因纯合缺失率100%，7号（伴或不伴8号）外显子纯合缺失占99.1%，与王旻晋等［9］报道一致。既往报道中SMN1基因多以7号和8号外显子纯合缺失为主［10］，本研究中7号外显子纯合缺失最为常见，可能与地域差异及实验室检测技术有关。本研究中仅有1例8号外显子纯合缺失，该患儿为2月龄男性，以肌无力起病、进行性运动功能倒退，5月龄死亡，临床经过符合1型SMA表现，李鸿等［11］有类似报道，但8号外显子的致病性及作用机制尚不清楚。SMN2基因与SMN1基因同源，SMN2基因的拷贝数可能与SMA的严重程度呈负相关［12-14］，由于本研究为回顾性研究，限于当时经济条件及实验室技术，未能进行SMN2基因拷贝数检测。

进一步分析发现，1型SMA患儿生后1年、2年、5年生存率仅为28%±6%、21%±5%、15%±5%，低于德国、美国、我国北方及香港地区的1年、2年、5年生存率（36.9%～50.0%、30.8%～40.0%、24.6%～29.3%）［15-18］，后者较高的生存率可能与家庭无创呼吸机的使用、肠内营养的支持有关［15］。本研究中所有SMA患儿均未接受基因修饰治疗，地处经济欠发达的西南地区，各型SMA患儿大多未能坚持规律随访及康复，且均无家庭呼吸机的使用，因此本研究中SMA的病死率更接近SMA的自然病死率。

本研究中1型SMA中位死亡年龄为7月龄，较国内外报道的8.0～13.5月龄［12，17，19］稍早。重症肺炎、呼吸衰竭是主要的死亡原因。因此，加强呼吸道管理是SMA患儿管理的重要举措，咳嗽辅助、肺部理疗及无创呼吸通气的使用可以有效提高SMA患儿的生活质量［20］。

本研究中少数2型SMA患儿有一过性的运动功能进步，其中位发生年龄为41月龄，至随访终点，所有SMA患儿均出现运动能力的倒退。Mercuri等［21］发现部分SMA患儿早期（<5岁）可出现一定程度的进步。Chabanon等［22］发现2、3型SMA患儿开始退步年龄在2岁、9岁。SMA的运动功能可呈非线性倒退，临床诊断时应警惕，以免误诊。

综上，SMA是一种严重的神经遗传性疾病，危害着婴幼儿生命及生存质量，对SMA早期识别、早期诊断、早期多学科综合管理［23-25］，可一定程度上延长患儿的生存时间，改善患儿的生存质量。近年来基因治疗领域取得了重大突破，目前已有基因修饰药物Nusinersen、Risdiplam，基因治疗药物Zolgensma被美国食品药品监督管理局批准上市［26］。研究表明以上药物均可在一定程度上提高SMA患儿运动能力［27-30］，但以上药物问世时间尚短，在真实世界的疗效与安全性有待进一步评估。未来，我们期待更多的SMA患儿能受益于基因治疗。