补肾类中成药治疗卵巢储备功能下降的Meta分析

安东 刘丽敏

(1长春中医药大学，吉林 长春 130117；2长春市中医院总部)

卵巢储备功能下降(DOR)是卵巢中卵母细胞质量或数量下降，伴有激素内分泌水平异常，不强调年龄和月经变化〔1〕。卵巢功能减退会加速女性衰老，如不及时干预，可提前出现心烦易怒、烘热汗出、潮热盗汗、骨质疏松、心脑血管疾病等围绝经期症状〔2〕。为防止女性提前步入老年期，早期干预卵巢功能，十分重要。DOR的发病率逐年升高，西医主要是采用雌孕激素补充治疗，但其安全性还存在争议，中医认为肾虚是DOR的基本病因，常以补肾填精，调补冲任为主要治疗方法，兼顾其他脏腑，而且在中西医结合治疗的同时能减少应用激素的副作用〔3〕。中成药包括散剂、丸剂、胶囊、膏剂、颗粒剂等，便于食用及携带，尤其适合对中药汤剂有抵触心理的患者。目前中成药在我国非处方药品中有重要地位，约占80%〔4〕。研究表明中药汤剂治疗DOR有良好效果〔5〕，但中成药治疗DOR的疗效有待于进一步证实，本研究对检索的随机对照试验进行Meta分析，以评价补肾类中成药治疗DOR的疗效和安全性，为临床治疗DOR用药方面提供循证依据。

1 资料与方法

1.1文献纳入及排除标准

1.1.1文献纳入标准 ①研究设计类型：国内外公开发表的随机对照试验，无论是否采用双盲法和分配方案隐藏，语言限定为中文和英文；②研究对象：DOR患者，符合中西医诊断标准〔1，6，7〕，不限年龄、病程；③干预措施：治疗(T)组给予补肾类中成药治疗，对照(C)组给予雌孕激素补充治疗;④结局指标：观察临床疗效、抗穆勒管激素(AMH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、促黄体生成素(LH)、FSH/LH、窦卵泡计数(AFC)、中医证候积分及不良反应。

1.1.2文献排除标准 ①非随机对照试验;②中成药中补肾类药物少于原方的1/2;③治疗组采用其他中医疗法，如中药汤剂、针刺、艾灸等;④对照组采用空白或安慰剂;⑤文献中数据缺失或不正确。

1.2文献检索 计算机全面检索PubMed英文数据库、Cochrane Library、Science Direct、中国知网、万方医学网、维普数据库、中国生物医学文献数据库，检索时间为各数据库建库至2021年3月31日。中文主题词检索包括：“卵巢储备功能下降”“卵巢储备功能不足”“卵巢储备功能减退”“卵巢功能减退”“卵巢功能不足”“中医”“中药”“中医药”“中成药”“补肾”。英文主题词检索包括：“Diminished ovarian reserve”“Decreased ovarian reserve”“Deline in ovarian reserve”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese Medicine”“Chinese patent drug”“bushen”。

1.3数据收集与分析

1.3.1文献筛选与数据提取 使用文献管理软件自动查找重复文献并排除，再由两名独立研究人员按照纳入与排除标准初步排除明显不相关文献，下载并阅读全文确定最终纳入文献，若两名独立研究人员意见不统一，则与第3名研究员协商裁定。应用Excel制作数据提取表。数据提取表包括以下信息：作者、发表年份，样本量等基本信息；研究对象信息(年龄、就诊地点等)；治疗组与对照组的研究方法(药物名称、剂量、疗程等)；结局指标；研究质量评价等。

1.3.2方法学质量评价 采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价〔8〕，主要包括：是否采用正确的随机分配方法、分配方案是否隐藏、是否对受试者和研究人员使用盲法、结果数据是否完整、有无选择性报告结局指标、是否存在影响结果的重要偏倚。 每一研究的质量评价分为低风险、偏倚风险不确定和高风险3个等级。

1.4统计学方法 采用RevMan5.3进行Meta分析。二分类变量选择相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)表示，数值变量选择标准化均数差(SMD)及其95%CI表示。当多个研究间具有同质性(P>0.10，I2<50%)时，使用固定效应模型分析，多个研究间存在异质性(P≤0.10，I2≥50%)时，使用随机效应模型分析。若异质性较大则采用敏感性分析或亚组分析，寻找异质性来源。本研究针对10个以上的研究结果绘制漏斗图以观察是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1文献筛选结果 共检索文献1 668篇，中国知网442篇、万方医学网325篇、维普402篇、中国生物医学文献数据库417篇、PubMed62篇、Cochrane Library 16篇、Science Direct 4篇，自动查找重复文献602篇，剩余1 066篇文献阅读题目和摘要排除1 003篇，仔细阅读剩余文献全文排除47篇，最终纳入16篇随机对照试验〔9～24〕。

2.2纳入研究及其基本特征 纳入研究16篇〔9～24〕，共有患者1 265例，研究组633例，对照组632例，纳入DOR患者均为中国大陆居民。研究组均采用中成药治疗，包括丸剂、散剂、胶囊、颗粒、浓缩剂。对照组采用雌孕激素补充治疗。所有研究报告了用药名称、剂量、频次。8项研究〔9，11，13，15，18，19，21，24〕报告了不良反应。见表1。

表1 纳入研究基本特征表

2.3纳入研究的方法学质量评价 随机分配方法：8项研究〔9，13～15，17，18，21，23〕分配方法正确，采用随机数字表法，为“低风险”，7项研究〔11，12，16，19，20，22，24〕仅提及随机，判断为“不清楚”，1项研究〔10〕随机分配方法不正确，按年龄配对分组，为“高风险”。分配方案隐藏和盲法：纳入研究均未报告分配方案隐藏和对患者和研究者实施盲法，判断为“不清楚”。16项研究〔9～24〕结果数据均完整，2项研究〔10，21〕报告了脱落病例数量及原因，其结果没有对研究造成影响，均判断为“低风险”。15项研究〔9～17，19～24〕均报告了预先指定的研究结果，为“低风险”，1项研究〔18〕未报告先前指出的临床疗效，为“高风险”。根据16项研究〔9～24〕中的信息，均难以分析是否存在研究方案是否完善等其他偏倚来源，判断为“不清楚”。

2.4Meta分析结果

2.4.1临床疗效 13项研究〔9～13，15～17，19，21～24〕报告了临床疗效，研究间存在异质性(P=0.03，I2=47%)，采用随机效应模型分析，结果显示：〔RR=1.12，95%CI(1.04～1.21)，P=0.004〕，有统计学意义(P<0.05)，提示补肾类中成药治疗DOR患者的临床疗效优于西药激素替代疗法。见图1。

图1 补肾类中成药治疗DOR临床疗效的Meta分析结果

2.4.2AMH 7项研究〔10，15，18，20，21，23，24〕报告了AMH，各项研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=82%)，选择随机效应模型分析，合并后结果显示：〔SMD=0.45，95%CI(0.01～0.90)，P=0.04〕，提示补肾类中成药改善AMH效果优于西药激素替代疗法。见图2。

图2 补肾类中成药治疗DOR AMH的Meta分析结果

2.4.3FSH 有14项研究〔9，10，12，13，15～24〕以FSH为结局指标，各研究间异质性大(P<0.000 01，I2=86%)，经敏感性分析后剔除一项研究〔18〕，采用随机效应模型，显示：〔SMD=-0.42，95%CI(-0.81～-0.03)，P=0.03〕有统计学意义(P<0.05)，提示补肾类中成药治疗DOR患者的FSH水平对照西药雌孕激素有明显优势。见图3。

图3 补肾类中成药治疗DOR FSH的Meta分析结果

2.4.4E2 10项研究〔9，10，12-13，16，17，19，22～24〕报告了E2，研究间异质性大(P<0.000 01，I2=81%)，采用随机效应模型分析，结果显示两组差异无统计学意义〔SMD=0.30，95%CI(-0.08～0.69)，P=0.12〕，提示补肾类中成药与西药激素替代疗法改善DOR患者E2方面无显著差异。见图4。

图4 补肾类中成药治疗DOR E2的Meta分析结果

2.4.5LH 10项研究〔9，10，12，13，17～19，22～24〕报告了LH。各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=82%)，采用随机效应模型分析，结果显示：〔SMD=-0.42，95%CI(-0.80～-0.04)，P=0.03〕有统计学意义(P<0.05)，说明补肾类中成药改善DOR患者的LH对比西药有明显优势。见图5。

图5 补肾类中成药治疗DOR LH的Meta分析结果

2.4.6FSH/LH 5项研究〔13，15,16，18，21〕报告了FSH/LH，各研究间存在异质性(P=0.04，I2=60%)，采用随机效应模型，结果显示无统计学意义〔SMD=-0.16，95%CI(-0.48～0.16)，P=0.33〕，提示补肾类中成药治疗DOR患者的FSH/LH对比西药雌孕激素可能无明显优势。见图6。

图6 补肾类中成药治疗DOR FSH/LH的Meta分析结果

2.4.7AFC 7项研究〔14～16，20,21，23,24〕报告了LH，经敏感性分析后有1项〔24〕研究对前后结果影响较大，去除后进行异质性检验(P<0.000 01，I2=95%)，异质性大，采用随机效应模型分析，结果显示：〔SMD=1.00，95%CI(0.16～1.84)，P=0.02〕，提示补肾类中成药提升DOR患者的AFC水平较西药雌孕激素有明显优势。见图7。

图7 补肾类中成药治疗DOR AFC的Meta分析结果

2.4.8中医证候积分 8项研究〔9,10，14,15，18～21，〕报告了中医证候积分，各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=92%)，采用随机效应模型，结果为〔SMD=-1.21，95%CI(-1.83～-0.60)，P=0.000 1〕，说明补肾类中成药改善DOR患者中医证候效果优于西医激素替代疗法。见图8。

图8 补肾类中成药治疗DOR中医证候积分的Meta分析结果

2.4.9不良反应 有8项研究报道了不良反应，剩余研究未提及不良反应。5项研究〔11，13，15，18，21〕报告治疗组和观察组无不良反应发生，3项研究报道了两组不良反应的具体数量，可以合并。各研究间具有同质性(P=0.25，I2=27%)，采用固定效应模型，结果有统计学意义〔RR=0.38，95%CI(0.20～0.71)，P=0.003〕，说明补肾类中成药治疗DOR的不良反应发生率较西药雌孕激素低。见图9。

图9 补肾类中成药治疗DOR不良反应的Meta分析结果

2.5敏感性分析 本研究结果异质性较大，经逐一排除其中一项研究再重新合并统计量后，结果中的临床疗效前后异质性差异较大，异质性明显降低(P=0.11，I2=35%)，说明这项研究〔13〕可能导致了异质性，其他结果异质性无明显变化。导致异质性的原因可能有研究间设计方案的差异；各个中成药的组成、用药剂量、方法不同；患者年龄和病情轻重等不同。本研究通过改变效用模型分析后，除了E2结果不稳定，其他结果均可靠。

2.6发表偏倚 针对10个以上研究结果绘制漏斗图，图中散点基本对称，提示存在发表偏倚可能性较小，结果较稳定。见图10～13。

图10 临床疗效漏斗图

图11 FSH漏斗图

图13 LH漏斗图

3 讨 论

DOR是卵巢功能减退的早期阶段，如不及早治疗，可发展为卵巢早衰。西医尚无有效的治疗方法恢复卵巢功能〔1〕，中医根据DOR的临床表现将其归属于“闭经”“不孕”“绝经前后诸症”等疾病中〔25〕。《素问·上古天真论》中讲述：“女子七岁，肾气盛，齿更发长……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”明确指出肾气与天癸的旺盛与衰退直接影响女性生长、发育、生殖与衰老。肾藏精，为天癸之源、冲任之本、气血之根，肾虚精亏则导致“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴受损，从而出现月经量少、闭经、更年期综合征等症状，使女性脏腑提前进入衰老状态，故治疗应以补肾填精为主。随着中医药药理实验等技术的不断进步，中成药质量也在逐步提高，疗效不亚于中药汤剂，是中医药治疗的特色优势。

本研究的局限性：①研究中部分结果异质性较大，对研究结果的可信度有影响；②纳入文献均未提及双盲法、分配方案隐藏及其他偏倚情况，导致证据质量偏低；③纳入研究均为公开发表的国内中文文献，未人工检索杂志、会议论文和灰色文献，研究对象均来源于中国，可能导致系统误差；④纳入研究样本量小，影响结果的可靠性。

本研究Meta分析结果显示，补肾类中成药治疗DOR的疗效显著，能够改善患者的AMH，AFC和FSH水平，且安全性高，在改善E2和FSH/LH方面较西药雌孕激素替代疗法相比无明显差异。但因研究间异质性较大，可能导致结论的准确性较低，故需要更多设计严谨、大样本量、高质量的证据加以论证。