老年结直肠癌患者化疗后骨髓抑制发生情况及其影响因素

苏贺 李志刚 王一尧

(海南省肿瘤医院中西医结合科，海南 海口 570312)

化疗为结直肠癌的主要治疗方式之一，但化疗药物在对癌细胞杀伤的同时可能会影响正常细胞，因此在化疗后常出现毒副反应，其中最常见的是骨髓抑制〔1〕。骨髓抑制严重可能会延迟或中断化疗，影响治疗整体效果〔2〕。老年结直肠癌患者因免疫功能减退，若在化疗后出现骨髓抑制，血液中红细胞和白细胞减少，需及时纠正，部分老年结直肠癌患者机体条件差，难以耐受，在影响化疗效果的同时，可能危及患者生命〔3，4〕。因此寻找老年结直肠癌患者化疗后骨髓抑制发生的影响因素尤为必要，但目前相关报道较少，对预防干预措施的拟定不利。本研究拟分析老年结肠癌患者化疗后骨髓抑制发生情况及其影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年12月至2020年6月海南省肿瘤医院收治的80例老年结直肠癌患者资料。 纳入标准：①经病理检查确诊；②预计生存时间≥3个月；③首次化疗；④化疗前心电图、肝肾功能、血常规检查正常；⑤资料完整。排除标准：①化疗中断；②化疗前血象提示出现骨髓抑制；③明确骨转移；④同期放疗；⑤既往放化疗史；⑥合并心肌梗死；⑦重度心力衰竭。80例患者中男48例，女32例；年龄61～83岁，平均(68.96±2.34)岁；临床分期：Ⅱ期26例，Ⅲ期47例，Ⅳ期7例。

1.2骨髓抑制统计 全部患者资料完整，接受骨髓抑制评估：化疗3个月时，参照相关标准〔5〕，将骨髓抑制分为0～Ⅳ级，其中0级：血红蛋白≥110 g/L，白细胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L，中性粒细胞≥2.0×109/L；Ⅰ级：95 g/L≤血红蛋白<110 g/L，3.0×109/L≤白细胞<3.9×109/L，75×109/L≤血小板<100×109/L，1.5×109/L≤中性粒细胞<2.0×109/L；Ⅱ级：80 g/L≤血红蛋白<95 g/L，2.0×109/L≤白细胞<3.0×109/L，50×109/L≤血小板<75×109/L，1.0×109/L≤中性粒细胞<1.5×109/L；Ⅲ级：65 g/L≤血红蛋白<80 g/L，1.0×109/L≤白细胞<1.9×109/L，25×109/L≤血小板<50×109/L，0.5×109/L≤中性粒细胞<1.0×109/L；Ⅳ级：血红蛋白<65 g/L，白细胞0～1.0×109/L，血小板<25×109/L，中性粒细胞<0.5×109/L。其中未发生骨髓抑制为0级，Ⅰ～Ⅳ级为发生骨髓抑制，统计骨髓抑制发生情况。

1.3基线资料统计 设计基线资料调查表，详细填写患者一般资料，包括性别(男、女)、年龄、体重指数(BMI)、临床分期〔6〕(Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期)、化疗方案(单药、联合用药)、化疗时间。

1.4血清指标统计 全部患者在化疗前接受实验室指标检测，检测结果资料完整，重点统计患者人核因子E2相关因子(Nrf)2、白细胞计数(WBC)水平。检测方法：化疗前，取患者空腹静脉血2 ml，注入抗凝管中，4℃保存，采用红细胞裂解法、密度梯度离心法在4 h内从外周血中分离单个细胞核，TRIzol裂解氯仿二步法将细胞中总RNA抽取出来，取总RNA 0.5 μg，以Oligo dT为引物，进行反转录，合成cDNA，进行Nrf2的PCR扩增，2%琼脂糖凝胶电泳分离鉴定扩增产物，紫外凝胶成像采集Nrf2测定结果；化疗前，采用贝克曼库尔特有限公司生产的血细胞分析仪测定WBC计数、血红蛋白水平；采用乐普(北京)医疗器械股份有限公司生产的酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒测定白蛋白水平。

1.5统计学方法 采用SPSS22.0软件进行Shapiro-Wilk正态性检验、t、χ2检验及Logistic回归分析。

2 结 果

2.1发生与未发生骨髓抑制患者基线资料比较 化疗3个月，80例老年结直肠癌患者中出现骨髓抑制30例(37.50%)。发生与未发生骨髓抑制患者化疗方案、Nrf2、WBC、化疗时间差异有统计学意义(P<0.05，P<0.001)；见表1。

表1 发生与未发生骨髓抑制患者基线资料比较

2.2单项Logistic回归分析 将基线资料比较差异有统计学意义的因素纳入作为自变量并说明，其中化疗方案赋值：联合用药=1，单药=0；以结直肠癌患者化疗后骨髓抑制发生情况作为因变量，发生赋值为“1”，未发生赋值为“0”，经单项Logistic回归分析结果显示，多药联合化疗、化疗时间长、化疗前Nrf2低表达、化疗前WBC计数低表达可能是老年结直肠癌患者化疗后骨髓抑制发生的影响因素(OR>1，P<0.05，P<0.001)。见表2。

表2 单项回归分析结果

2.3多项Logistic回归分析 将单因素得到的影响因素纳入，并纳入性别、年龄、BMI、临床分期、既往手术、血红蛋白、白蛋白，建立多元Logistic回归模型，在校正各资料之间的影响后，结果显示，多药联合化疗、化疗时间长、化疗前Nrf2低表达、化疗前WBC低表达均是老年结直肠癌患者化疗后骨髓抑制发生的影响因素(OR>1，P<0.05，P<0.001)。见表3。

表3 多项Logistic回归分析结果

3 讨 论

骨髓抑制是肿瘤化疗的常见毒副反应，在骨髓抑制期出现发热、出血等症状，使患者需住院进行系统抗感染、止血及输血治疗，增加治疗费用，同时降低患者生活质量〔7〕。出现骨髓抑制后可能因需要中断或延迟化疗影响治疗效果，不利于延长患者的生存时间〔8〕。因此，寻找骨髓抑制发生的影响因素尤为必要。

张宁刚等〔9〕研究结果显示，83例结直肠癌患者经化疗后有49例出现骨髓抑制，骨髓抑制发生率为59%。本研究结果较其研究结果低，可能与老年患者应用方案强度弱、剂量低有关，但仍说明老年结肠癌患者化疗后有较高的骨髓抑制风险。同时，老年结直肠癌患者因机体功能及免疫功能退化严重，若化疗后骨髓抑制，可出现外周血中全血细胞减少，进一步降低免疫功能，极易并发感染，可能会影响患者预后〔10，11〕。因此分析主要的影响因素尤为关键。本研究结果显示，多药联合化疗、化疗时间长、化疗前Nrf2低表达、化疗前WBC低表达水平低均是老年结直肠癌患者化疗后骨髓抑制发生的影响因素。逐个分析原因，多药联合化疗：多数化疗药物均可引起较重的骨髓抑制，使周围血细胞数量减少，多药联合化疗可加重骨髓抑制程度〔12，13〕。部分情况下单药化疗难以达到理想效果，多药联合化疗不可避免，对此，建议在对患者实施多药联合化疗过程中可参照“时辰化疗”原理，选择化疗毒性最小的时间段给药，以减少骨髓抑制发生；同时可加强对患者血象的监测，及时发现骨髓抑制，并采取有效的治疗方案。化疗时间长：一般情况下机体产生的白细胞需储存在骨髓血窦中3～5 d，然后再释放入血，随着化疗周期延长，化疗药物接触性毒性作用及毒性累加，通过抑制机体骨髓、功能和组织骨髓内成熟的血细胞释放，可引起骨髓抑制〔14，15〕。对此，建议在患者化疗前，预防性使用粒细胞刺激因子，避免骨髓功能抑制，促进患者骨髓功能恢复。Nrf2：作为细胞防御系统的核心调控分子，Nrf2高表达可避免细胞受到亲电性、氧化性应激导致损伤，若患者在化疗前Nrf2低表达，说明患者的造血干细胞对化疗所致的损伤抵抗力较低，血细胞前体活性降低，化疗可引起周围血细胞减少，继而引起骨髓抑制〔16，17〕。对此，建议若老年结直肠癌患者化疗前Nrf2低表达，可针对Nrf2为患者使用富马酸二甲酯(BG-12)、莱菔硫烷，以减少因Nrf2失活引起的骨髓抑制发生。WBC低表达：WBC是有免疫作用的血细胞，可吞噬、消灭入侵的病原体，是细胞防御的关键组成部分，若老年结直肠癌患者化疗前WBC低表达，可间接反映粒系造血功能降低，在化疗后易出现骨髓抑制〔18〕。对此，建议在化疗前应检测患者WBC水平，分析WBC水平降低原因，并针对性采取干预措施，纠正患者血清WBC低表达状况，减少化疗后骨髓抑制发生。

综上，老年结直肠癌患者化疗后骨髓抑制发生可能与多药联合化疗、化疗时间长、化疗前Nrf2低表达、化疗前WBC低表达有关，应在化疗前对患者进行详细检查，合理实施化疗，同时在化疗期间加强监测，及时发现骨髓抑制风险因素并干预。