Holt-Oram综合征1例报告

张文贤，赵建伟，林德民，严其凯，苏 奇

（1.甘肃省中医院，甘肃兰州 730000；2.甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000）

Holt-Oram综合征（Holt-Oram Syndrome,HOS）即心-手综合征，也称为心血管-上肢畸形综合征。是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，发病率约1/100 000［1］，1960 年由 Holt与 Oram 首先报道［2］。HOS以先天性心脏畸形并伴有单侧、双侧对称或不对称的上肢畸形为特征，左侧比右侧重，最常见桡侧骨骼受累。上肢畸形可表现为三指节拇指或没有拇指的海豹肢症，以及由于桡骨发育异常引起的手臂长度不等，腕骨和掌骨的融合或异常发育，前臂旋前和旋后的异常，有些出现斜肩畸形，甚至影响腕、肘及肩关节运动，但腕骨的畸形存在于所有的患者中［3］。也有部分研究指出由于骨骼发育的异常常导致骨骼肌发生改变，伴随大小鱼际肌、手部骨间肌等上肢肌群发育不良、萎缩。心脏缺陷主要见于房间隔和室间隔缺陷，约75%的HOS患者有此征象［4］。同时亦常伴发动脉导管未闭、冠状动脉异常、左心室发育不全和肺动脉狭窄，当发生传导障碍时，一级房室传导阻滞、窦性心动过缓、游走心律和心房颤动等疾病亦可出现［1］。

1 临床资料

1.1 临床表现

患者，男，汉族，49岁，双上肢畸形49年，左手拇、示指背伸活动受限加重1年余。患者自幼出现双腕尺背侧及肘部外侧凸起畸形，无疼痛，腕及肘关节活动不受限，手指活动灵活，日常生活基本正常，从事出租车行业多年。2年半前搬动重物后出现左手示指背伸活动障碍，1年前劳累后出现胸闷、气短等症状，兰州大学第一医院诊断为“主动脉关闭不全、主动脉夹层形成”，行主动脉机械瓣膜置换术，术后出现左手拇指无力，背伸及外展活动受限，呈进行性加重，左手无法准确抓捏物品。

体格检查：双侧肘关节外侧见异常骨性凸起，随前臂旋转作围绕肘关节外侧的前后移动，无压痛，左侧屈曲 139.8°，右侧屈曲 148.5°，左前臂旋前155.5°、旋后 113.9°，右前臂旋前 165.5°、旋后112.9°（上臂部分代偿）；双侧手腕背侧见异常骨性突起，随前臂旋转围绕桡骨远端移动，无压痛，按压可使其还纳下尺桡关节，松之即回，左腕背伸87.7°、掌曲 76.2°、尺偏 58.8°、桡偏 57.8°，右腕背伸 91.2°、掌曲 65.5°、尺偏 78.9°、桡偏 27.9°；双手鱼际肌及各指间肌出现萎缩，以左手为重，左手拇指及示指屈曲畸形，背伸及外展活动障碍，按压固定第一、二掌指关节处，拇、示指背伸动作有力（肌力Ⅲ级），各指间关节及掌指关节可闻及弹响音，有异常活动；上肢长度左侧48 cm、右侧47.7 cm，上臂左侧28.5 cm、右侧28.7 cm，前臂左侧19.5 cm、右侧19 cm；双上肢浅感觉尚可，针刺觉欠佳，余四肢关节无红肿强直，肌肉未见萎缩，静脉无曲张，末梢血运未见明显异常，生理反射正常，病理反射未引出。可触及桡动脉搏动。

1.2 影像学检查

患者于2020年7月摄左前臂X线片及CT三维重建示：左侧腕关节、下尺桡关节及肱桡关节对位关系失常，左侧尺骨远段向外、向背侧移位，左侧桡骨远端形态失常并向外、向上移位。手部X线片示：双手关节对应关系良好，关节间隙规则，关节面尚光整。（因患者体内有人工心脏瓣膜，未行任何MRI检查）。

1.3 既往史及家族史

既往史：患有“主动脉瓣关闭不全、主动脉夹层形成”1年余。自述无其他内科疾病。2019年3月于兰州大学第一医院行“主动脉机械瓣膜置换术”。

家族史：患者自述其母系亲属多见手、腕部先天畸形，其家族所有成员（除患者本人）均未出现“心脏病”患者（详见遗传家系图）。

图1 本例患者，男，49岁，双上肢畸形49年 1a,1b:双侧肘关节外侧见异常骨性凸起，随前臂旋转作围绕肘关节外侧的前后移动；双侧手腕背侧见异常骨性突起，随前臂旋转围绕桡骨远端移动，按压可使其还纳下尺桡关节，松之即回 1c:双手大小鱼际肌及各指间肌萎缩，以左手为重，左手拇指及示指屈曲畸形 1d,1e:左侧尺桡骨+左侧肘关节X线片示左侧下尺桡关节及左侧肱桡关节对位关系失常、左侧尺骨远段向外、向背侧移位，左侧桡骨远端形态失常并向外、向上移位（右侧患肢与左侧相同，不再赘述） 1f:左腕骨+左肘关节CT三维重建示左侧腕关节、下尺桡关节及肱桡关节对位关系失常，左侧尺骨远端向外、向背侧移位；左侧桡骨远端形态失常并向外、向上移位 1g:遗传家系图

1.4 基因检测

将先证者及其双亲采集静脉血送至基因检测机构（深圳华大临床检验中心）进行临床全外显子组检测，通过芯片捕获的高通量进行测序，并结合患者主诉，对OMIM数据库收录的明确致病关系基因进行分析，共检测约2万个基因的外显子区（未检出与患者表型相关的1M以上致病染色体CNV变异和5M以上的LOH变异）。

2 讨论

HOS是一种罕见的常染色体显性遗传病，在74%的临床检测病例中均可检测到T结构域转录因子（TBX5）基因突变，定位于12q24.1［4］。TBX5是 aT-box含有转录参与心脏和前臂发育的因素，氨基端（上肢）及羰基端（心脏）氨基酸的突变导致表型的畸形［4-5］。有文献报道大约60%～70%的患者均有家族遗传史，其他的为基因突变导致的散发个例［6］。

上肢畸形与心脏结构的缺陷是HOS的临床表现，但临床诊断不需要两者完全具备，心脏和肢体的缺陷的严重程度之间没有明显的相关性。李广镰等［7］指出家族性发病者：（1）呈常染色体显性遗传特点；（2）心血管畸形；（3）上肢骨发育异常，以指、腕、桡骨畸形为主。确诊需具备以上两种情况。但必须具备上肢及心血管双系统畸形，方可鉴别诊断散发性病例。

HOS患者常因为手腕部畸形前往医院就诊，许多骨科医生会将其误诊为马德龙畸形、夏科氏关节病或马凡氏综合征等，从而忽略了患者心脏的问题。

在了解患者诉求并经过影像学检查与本院多科室专家讨论后，提出以下几种手术方案：（1）单纯行拇长伸与示指伸肌腱短缩术，术后石膏在第1、2指背伸位固定3～4周。此方法预期仅解决手指屈曲畸形，方法简单，创伤小、手术风险低，但无法保证手指正常灵活的屈伸运动，也无法满足患者矫正腕、肘畸形的诉求。（2）行尺骨短缩、桡骨背侧楔形截骨矫形钢板螺钉固定术，该方案能够恢复腕关节畸形，同时由于桡骨相对延长后拇长伸与示指伸肌腱则相对缩短，手指活动度亦可得到部分矫正。但此方法未能恢复肘关节畸形，而且为恢复下尺桡关节的匹配，需将下尺桡关节固定，可能会牺牲部分前臂旋转功能。（3）修复三角纤维软骨复合体（Triangular fibrocarti⁃lage complex,TFCC），恢复下尺桡关节匹配，并切除畸形的桡骨小头。此法可恢复腕、肘关节畸形，并且不影响前臂旋转功能，但仅靠修复的软组织并不能保证术后腕关节及肘关节的稳定。（4）Sauvé-Kapandji手术方案，采用尺骨远端节段性截骨、下尺桡关节融合假关节成形术。该方案在术后腕关节能够保持结构和稳定性的正常，同时还可以防止尺偏、下尺桡关节脱位，保持腕部的正常外观。经过专家组讨论，拟通过该手术方案进行矫正，但由于患者心脏无法耐受，未行手术治疗。

综上所述，HOS在我国病例报道较少，部分原因是由于忽略了骨骼与心脏两系统畸形的内在联系，而出现漏诊、误诊。本病例的临床表现与家族遗传史均符合HOS的诊断标准，但在基因检测方面并未检测出TBX5的变异，可能是由于检测机构未对该病有充足的认识，导致检测的基因序列不全而出现阴性结果，又或是可能引起HOS患者发病的基因因素并非TBX5的单一作用，因此针对HOS患者的基因学改变有待进一步的研究。该疾病提示骨科医生在发现患者出现上肢发育畸形时应当常规评价其心脏功能，避免出现漏诊、误诊，从而延误对其基础疾病的诊疗，盲目进行骨科手术的矫形，导致围手术期出现生命危险。所以在治疗上应当重视心脏缺陷的诊疗，而非骨骼畸形的矫正，同时规范的手术治疗方案有待进一步探索。另外本病为常染色体显性遗传病，其下一代危险率为50%，且有一代比一代加重趋势［8］。因此一经发现先证者，应当给予患者遗传学方面的建议，推动产前咨询，降低患者后代的发病率。