热毒宁注射液与3种溶媒配伍后稳定性考察分析

崔海霞

河南省内黄县中医院药械科 456300

热毒宁注射液是中药二类新药，属于一种中药复方注射剂，由栀子、金银花、青蒿3味中药组成，主要用于外感风热所致感冒、咳嗽，急性支气管炎及上呼吸道感染[1-2]。“热毒宁注射液”于2005年获得生产批号和新药证书，成为国家重点新产品，获全国工商联科技进步二等奖和江苏省科技进步一等奖[3-4]。2006年投放市场以来，已进入全国400余家医院，时隔1年被列为中央药品储备品种，于2010年被列入卫生部颁发的《甲型H1N1流感诊疗方案(2010年版)》和《手足口病诊疗指南(2010年版)》，2013年再次被纳入《人感染H7N9禽流感诊疗方案(2013年第2版)》[5-6]。热毒宁注射液作为新型抗感染中药制剂，凭其抗病毒抗菌疗效及快速退热作用，得到了广大医患的接受和认可[7]。但该药在溶媒配伍过程中，其稳定性会发生一定程度变化，为保证其在临床应用中的综合价值，本文对热毒宁注射液与3种溶媒配伍后稳定性进行考察，具体如下。

1 资料与方法

1.1 仪器和试药 (1)仪器：激光注射液微粒分析仪(GSTY/WF-J68型，北京中慧天诚科技有限公司)、pH计(北京格乐普)、色谱仪器(赛默飞)、色谱检测器(美国SofTA)；(2)试药：热毒宁注射液(江苏康缘药业股份有限公司，国药准字Z20050217)、生理盐水(国药集团容生制药有限公司，国药准字H20044024)、5%葡萄糖注射液(广东艾希德药业有限公司，国药准字H20044625)、10%葡萄糖注射液(山东华鲁制药有限公司，国药准字H20033127)。

1.2 方法

1.2.1 试验准备：实验室环境设置为21～26℃，分别准备250ml生理盐水、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液，依次加入热毒宁注射液30ml，制备试剂，采用0.45μm滤膜滤过后静置备用；经P2O5减压干燥分离的12mg栀子苷类似物置入100ml量瓶内，并加入40%甲醇定容备用。

1.2.2 色谱条件：色谱柱：UMISil型 C18 150mm×4.6mm，流动相：乙腈—水—磷酸=40∶60∶0.1，流速=1.0ml/min，检测波长=260mm，进样量=30μl。

1.2.3 稳定性考察：将生理盐水、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液3种溶媒静置0、15、30、60、90、120、240min，观察热毒宁注射液在溶媒中的酸度、形态、微粒、吸光强度和紫外线谱度，激光注射液微粒分析仪检测微粒，雷磁精密仪检测吸光强度，光度仪检测紫外线谱度，pH计检测酸度。

1.2.4 不同溶媒不良反应：选取90例急性上呼吸道感染患者，均采用热毒宁注射液治疗，20ml/次，1次/d，随机分为生理盐水配伍组、5%葡萄糖注射液配伍组、10%葡萄糖注射液配伍组，生理盐水配伍组男14例，女16例，年龄18～48岁，平均年龄(32.10±5.25)岁；5%葡萄糖注射液配伍组男15例，女15例，年龄18～51岁，平均年龄(33.00±6.63)岁；10%葡萄糖注射液配伍组男16例，女14例，年龄19～59岁，平均年龄(33.25±5.69)岁；3组性别、年龄等一般资料无显著差异(P>0.05)，连用3d后观察3组不良反应。

1.3 观察指标 (1)不同溶媒静置0、15、30、60、90、120、240min时pH值变化；(2)观察不同溶媒最大吸光度变化；(3)观察不同溶媒微粒检测结果；(4)比较不同溶媒不良反应。

1.4 统计学方法 以SPSS23.0软件处理所得数据，计数资料以n(%)表示，行χ2检验，P<0.05时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同溶媒pH值变化 热毒宁注射液在不同溶媒中4h内混合液肉眼观察可见清澈无浑浊，热毒宁注射液与生理盐水配伍后pH值最小，随时间推移，pH值变化较小，5%葡萄糖注射液次之，10%葡萄糖注射液pH值变化最大，见表1。

表1 不同溶媒pH值变化比较

2.2 不同溶媒最大吸光度变化 热毒宁注射液与生理盐水配伍后最大吸光度最小，随时间延长，最大吸光度变化较小，5%葡萄糖注射液次之，10%葡萄糖注射液最大吸光度变化最大，出现异常现象，见表2。

表2 不同溶媒最大吸光度变化比较

2.3 不同溶媒微粒变化 热毒宁注射液与生理盐水配伍后

微粒最少，随时间延长，液微出现波动，60min后逐渐减少，5%葡萄糖注射液次之，10%葡萄糖注射液微粒最多，15min后逐渐减少，见表3。

表3 不同溶媒微粒变化比较

2.4 不良反应 生理盐水配伍组不良反应为10.00%，低于5%葡萄糖注射液配伍组、10%葡萄糖注射液配伍组的16.67%、50.00%，差异有统计学意义(χ2=14.484，P=0.001<0.05)，见表4。

表4 3组不良反应比较[n(%)]

3 讨论

热毒宁注射液是近年应用较为广泛的纯中药复方制剂，方中青蒿为君药，可清热凉血，透散肌表、入里热邪及外感风热邪毒[8]；金银花为臣药，可清热解毒、透散表邪，助青蒿以增强清热、透散之效[9]；栀子为佐药，可清热解毒、凉血，具有清泄胃、心、肺、三焦之火热而除烦之功用，诸药合用，既可使风热之邪从表透解，又可使热毒邪气从内清泄，共奏疏风解表、清热解毒之效[10]。

热毒宁注射液作为抗感染、抗病毒药物，自研发以来，得到广泛认可和应用，取得显著疗效。方草等[11]研究证实，在抗生素治疗基础上加用热毒宁注射液可显著提高急性重症肺炎患者临床疗效，减轻临床症状，缩短住院时间。李菲等[12]发现，在毛细支气管炎患儿治疗中，热毒宁注射液联合小儿肺热咳喘口服液可快速减轻患儿临床症状，改善肺功能，提高治疗效果。在临床应用中，热毒宁注射液因其中成药成分性质及成分复杂性，使其在与不同溶媒配伍后会出现不同程度变化，影响临床应用及用药安全性。鉴于此，本文中将热毒宁注射液与3种溶媒配伍观察其稳定性和安全性，经试验发现，热毒宁注射液与生理盐水配伍后pH值最小、最大吸光度变化最小、5%葡萄糖注射液次之，表明热毒宁注射液的有效成分栀子苷、绿原酸，在上述溶媒中稳定性尚可，但10%葡萄糖注射液稳定性变化最为显著，影响热毒宁注射液的稳定性。此外，根据药物部门相关规定，激光注射液微粒分析仪测定的不可溶微粒(微粒直径10μm)数量不可高于20[13-14]。本文结果显示，热毒宁注射液与3种溶媒配伍后不可溶性微粒数量远高于相关规定，临床应用中应尽量采用过滤直径25μm以上微粒过滤输液器，减少不可溶微粒对机体不良后果。本文进一步探究热毒宁注射液与不同溶媒配伍的安全性，结果显示，生理盐水配伍组不良反应低于5%葡萄糖注射液配伍组、10%葡萄糖注射液配伍组(P<0.05)，可见随葡萄糖浓度的升高，热毒宁注射液的不良反应出现增多现象，主要表现为胃脘痛、腹泻和皮肤瘙痒，虽然停药后症状可迅速缓解，但仍然对患者治疗依从性存在一定影响。

综上所述，热毒宁注射液与10%葡萄糖注射液配伍后，稳定性发生一定程度变化，临床应用中需加以重视，而在与生理盐水、5%葡萄糖注射液配伍时需注意微粒增多。