高脂血症性急性胰腺炎患者复发的相关危险因素分析*

曾冠男 卢世云 黄 龙

1 福建医科大学省立临床医学院，福建省福州市 350001； 2 福建省立金山医院内科； 3 福建省立金山医院重症医学一科

高脂血症性急性胰腺炎(Hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP)初发治愈后，16.0%～49.2%的患者会复发[1-3]。大量研究表明，与其他类型的胰腺炎相比，HLAP的并发症更多、病情更加凶险、病程更长、复发率更高[4-5]。国外研究显示，吸烟、甘油三酯高水平、甘油三酯控制不达标等是HLAP复发的危险因素[1，3]。而国内少有HLAP复发的危险因素方面的文献报道。本研究通过分析HLAP患者的病例及随访资料，探讨复发性HLAP相关的临床特点及其危险因素，从而为临床采取相应的干预措施来有效预防HLAP复发提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 病例来源 收集2015年5月—2020年3月在福建省立金山医院就诊的83例初发HLAP患者病例信息资料。研究对象纳入标准:首次发作的AP，符合《中国急性胰腺炎诊治指南(2013年，上海)》[6]中AP的诊断标准；TG≥11.30mmol/L或5.65≤TG<11.30mmol/L，血清呈乳糜状；排除其他原因引发的AP(胆源性、酒精性、药物性、妊娠、外伤、自身免疫、肿瘤、高钙血症等)；根据《慢性胰腺炎诊治指南(2012，上海)》[7]排除高脂血症性慢性胰腺炎急性发作；临床资料齐全。排除标准：合并严重心、肺、肝、肾、脑等基础疾病及重度感染；随访期间失访(包括拒绝访问、未复诊、因其他疾病去世等)。

1.2 研究方法

1.2.1 收集资料：收集83例初发HLAP患者的完整病历资料，包括年龄、性别、BMI(≥28为肥胖)、高血压、糖尿病、脂肪肝、吸烟史、饮酒史、入院时血脂水平、AP改良CT严重指数、AP病情严重程度。AP改良CT严重指数(Modified CT severity index，MCTSI)包括：(1)胰腺炎性反应分级：胰腺形态正常(0分)，胰腺和(或)胰周炎性改变(2分)，单发或多个积液区或胰周脂肪坏死(4分)；(2)胰腺坏死分级：无坏死(0分)，坏死范围≤30%(2分)，坏死范围>30%(4分)；(3)胰腺外并发症：胸、腹腔积液，脾、门静脉血栓，胃流出道梗阻等(2分)。评分≥4分为MSAP或SAP。AP病情严重程度评估按《中国急性胰腺炎诊治指南(2013年，上海)》[6]分为轻度AP(MAP)、中度AP(MSAP)和重度AP(SAP)。

1.2.2 临床随访：通过随访主要获取患者出院后血脂水平、是否复发、复发时间和次数。无复发生存时间是指从观察起点(患者被确诊为初发性HLAP)到终点事件(HLAP复发)或观察截止日期(2021年3月31日)所经历的时间。复发性高脂血症性急性胰腺炎诊断标准：≥2次的HLAP发作，发作间隔时间至少3个月，发作间期HLAP症状和体征完全或基本消失，发作间期无胰腺形态及功能改变[8]。所有患者均采用门诊复诊、电话、再入院方式随访。

2 结果

2.1 基本情况 2015年5月—2020年3月期间福建省立医院南院共收治初发性高脂血症性急性胰腺炎患者94例，其中8例因资料不全或失访被剔除，3例因高脂血症性胰腺炎并发症死亡退出研究，最终纳入符合条件的高脂血症性急性胰腺炎患者83例。HLAP复发组BMI、肥胖比例、出院TG水平高于HLAP非复发组患者(P均<0.05)，见表1。

表1 HLAP复发组与非复发组的临床特点比较[n(%)，Median(P25～P75)]

2.2 临床随访情况 从初诊HLAP之日起随访至 2021年3月31日，中位随访时间30个月(范围：3～68个月)。截至随访结束，21例(25.3%)患者复发，急性胰腺炎发作2次13例，3次6例，4次2例。HLP患者无复发生存时间3～42个月，1年、2年、3年、4年无复发生存率分别为86.7%、76.8%、75.1%、69.7%，见图1。

图1 高脂血症性急性胰腺炎患者无复发生存曲线

2.3 高脂血症性急性胰腺炎复发危险因素的Cox回归分析 以生存结局(高脂血症性急性胰腺炎复发)和生存时间(无复发生存时间)作为应变量，以各相关因素(年龄、性别、BMI、肥胖、高血压、糖尿病、脂肪肝、吸烟史、饮酒史、改良CT严重指数、胰腺炎严重程度、出院TG、出院TG)作为协变量，应用多元逐步Cox 回归模型进行分析，数据表明，肥胖、出院TG水平是高脂血症性急性胰腺炎患者复发的独立危险因素(P<0.05)，见图2。

图2 高脂血症性急性胰腺炎患者复发的多因素Cox分析结果

3 讨论

AP是一种常见的消化系统疾病，胆结石和过量饮酒是主要病因，而严重的高甘油三酯血症是AP的第三大常见病因，随着人民生活水平的提高、生活方式的转变，HLAP的发病率呈不断上升的趋势。一项多中心回顾性研究表明[9]，HLAP在过去15年中发病率由原来的3.4%逐渐上升至8.9%，另外，HLAP的SAP比例、器官功能衰竭、死亡率以及复发率均高于胆源性胰腺炎。初发性HLAP具有较高的复发率，本研究显示HLAP患者的复发率为25.3%。数据显示HLAP患病者多为中青年男性，且多合并代谢综合征，这可能与不健康高脂饮食、暴饮暴食、过量饮酒及吸烟有关。另外HLAP反复发作可发展为慢性胰腺炎，严重影响患者的身体健康和生活质量。分析影响HLAP复发的相关危险因素,从而采取积极的干治措施来预防HLAP复发，阻止病情演变，具有重要的临床意义。

本研究采用Cox比例风险回归模型研究复发性HLAP的独立危险因素。结果显示，肥胖和出院后TG水平是HLAP患者复发的独立危险因素(P<0.05)。有研究表明肥胖会增加AP患者的发病率，并加重AP患者的病情严重程度和增加并发症的发生率[10-11]。郭严等人的研究[12]显示内脏脂肪(VAT)面积与HLAP复发呈正相关，并且与复发性HLAP病情严重程度亦呈正相关。本研究表明肥胖是HLAP复发的独立危险因素。肥胖症患者胰腺本身及胰腺周围常积聚了大量脂肪组织，为胰腺坏死和皂化提供了原料。脂肪细胞80%的成分是甘油三酯，急性胰腺炎时泄漏的脂肪酶可溶解脂肪细胞中的甘油三酯，产生的大量游离脂肪酸，后者可通过抑制线粒体复合物Ⅰ和Ⅴ而引起胰腺腺泡细胞坏死，导致坏死性胰腺炎。游离脂肪酸还可直接损害胰腺毛细血管，导致局部缺血和酸性环境，增加游离脂肪酸的毒性。脂肪坏死和缺氧可释放大量炎症因子,加重SIRS和器官衰竭[11，13]。另外脂肪组织是一个关键的内分泌器官，肥胖症患者机体处于低度慢性炎症状态，脂肪组织分泌的促炎因子量增多，而抗炎因子表达量下降，使机体长期处于高敏感、易激惹状态，使得肥胖症的HLAP患者易于复发[14-15]。

一项荟萃分析结果显示TG水平与AP的发生风险呈正相关，且TG越高，HLAP的病情严重程度越高，预后越差[16]。张嫚嫚等人的研究[17]显示高脂血症病史、康复期TG水平为HLAP复发的独立危险因素。本研究结果表明出院后的TG水平是影响HLAP患者复发的独立危险因素，TG越高HLAP复发风险越大。高甘油三酯血症诱发胰腺炎的确切机制尚不清楚。富含甘油三酯的脂蛋白(特别是乳糜微粒)可能会损害胰腺毛细血管床中的循环血流，从而导致局部缺血。过多的甘油三酯经胰脂肪酶降解可产生过剩的促炎性游离脂肪酸。炎症反应过程可导致胰腺水肿、坏死[18]。部分HLAP患者对于高脂血症的危害性缺乏正确认识，降脂治疗不彻底，导致TG水平长期维持在可直接诱发急性胰腺炎的危险范围，这可能是导致HLAP反复发作的主要原因，临床上应重视对HLAP患者出院后TG水平的监测。对复发患者进一步做全病因筛查，明确引起TG升高的确切致病因素。因此，对于HLAP复发患者，除积极进行降脂治疗外，还应对引起TG升高的致病因素进行排查，对引发高脂血症的相关疾病展开积极治疗。

综上所述，HLAP复发可能与肥胖、出院后TG水平有关，二者均为复发性HLAP独立危险因素。临床医师和患者需对BIM、出院后TG水平予以足够重视并进行长期管理，同时对引起TG升高因素进行筛查与相关治疗，才能有效预防HLAP的复发。